Invest Clin 64(4): 539 - 556, 2023 https://doi.org/10.54817/IC.v64n4a11
Autor de correspondencia: Dilia Martínez-Méndez. Unidad de Inmunología “Nola Montiel”. Maracaibo. Venezuela.
Correo electrónico: dkmartinez.mw@gmail.com
Antifúngicos: lo que tenemos,
lo que tendremos, lo que queremos.
Dilia Martínez-Méndez1, Mariolga Bravo-Acosta2 y Neomar Semprún-Hernández1
1Unidad de Inmunología “Nola Montiel”. Maracaibo. Venezuela.
2Servicio de Medicina Interna, Hospital General Guasmo Sur. Guayaquil, Ecuador.
Palabras clave: antimicóticos; micosis; enfermedad fúngica invasiva; resistencia
antimicrobianos; nuevos antifúngicos.
Resumen. Se estima que 300 millones de personas padecen alguna infec-
ción fúngica y 1,5 millones fallecen anualmente a consecuencia de ella, similar
a la mortalidad por tuberculosis y tres veces más que por malaria. Cifras que
pueden ser mayores pues las micosis no son de denuncia obligatoria. Con las
lecciones aprendidas durante la pandemia por SARS-CoV-19, el brote 2022 por
viruela del mono, la resistencia a los antibacterianos y el reconocimiento por
la OMS que las micosis reciben poca atención y recursos, sumado a que los
antifúngicos disponibles poseen importantes efectos adversos, escasa biodispo-
nibilidad oral y creciente resistencia, se hace imperativo el desarrollo de nuevos
antifúngicos con mejores características farmacocinéticas y farmacodinámicas,
amplio espectro a costos accesibles y disponibles a nivel mundial. Es lo que
queremos. Todo un reto.
540 Martínez-Méndez y col.
Investigación Clínica 64(4): 2023
Antifungals: what we have, what we will have, what we want.
Invest Clin 2023; 64 (4): 539 – 556
Keywords: antifungals; mycoses; invasive fungal disease; antimicrobial resistance; Novel
antifungals.
Abstract. It is estimated that 300 million people have some fungal infec-
tion, and 1.5 million die annually because of it, similar to the mortality from
tuberculosis and three times more than malaria. These numbers may be higher
since mycoses are not mandatory reporting. With the lessons learned during
the SARS-CoV-19 pandemic, the 2022 outbreak of Monkeypox, the resistance
to antibacterial, and the recognition by the WHO that mycoses receive very
little attention and resources, added to the fact that available antifungals have
significant adverse effects, poor oral bioavailability and growing resistance, it is
imperative to develop new antifungals with better pharmacokinetics and phar-
macodynamic characteristics, a broad spectrum at affordable costs and world-
wide supply. It is what we want. A huge challenge.
Recibido: 21-02-2023 Aceptado: 01-05-2023
INTRODUCCIÓN
Se estima que 300 millones de personas
padecen alguna infección fúngica (aproxi-
madamente 3.000.000 de casos de aspergi-
losis pulmonar crónica y 250.000 de asper-
gilosis pulmonar invasiva, 223.100 casos de
meningitis criptocóccica complicada con
VIH/SIDA, 700.000 con candidosis invasiva,
500.000 con neumonía por Pneumocystis
jirovecii, 100.000 con histoplasmosis dise-
minada, 1.000.000 con keratitis fúngica y
cerca de 200.000.000 con Tinea capitis) y
al menos 1,5 millones fallecen anualmente
a consecuencia de ella, cifra similar a la de
mortalidad por tuberculosis y aproximada-
mente tres veces más a la de muertes produ-
cidas a consecuencia de la malaria, lo que las
convierte en un problema de salud pública
mundial 1-3. Números alarmantes que pueden
ser mayores debido a que las enfermedades
fúngicas no son de denuncia obligatoria en
la mayoría de los sistemas de salud con el
consiguiente subregistro de casos 4.
No obstante la creciente resistencia a
los antifúngicos, los disponibles poseen im-
portantes efectos adversos y escasa biodispo-
nibilidad oral, por lo que se hace imperativo
el desarrollo de nuevos antifúngicos con me-
jores características farmacocinéticas y far-
macodinámicas y menos efectos adversos5.
A continuación, se describen los antifúngi-
cos disponibles actualmente en el mercado
mundial, los que están en estudios fase 3
y brevemente otras alternativas en estudio
para el tratamiento de las micosis.
LO QUE TENEMOS
Polienos: (nistatina, natamicina,
anfotericina B)
Los miembros de esta familia son in-
solubles en agua e inestables en presencia
de luz. Comparten características químicas:
cadenas insaturadas (tetraenos y heptaenos
los de importancia clínica), un éster interno,
un grupo carboxilo libre y una hexosamina
lateral denominada micosamina, que es la
Antifúngicos 541
Vol. 64(4): 539 - 556, 2023
estructura química que se une al ergosterol
formando canales o poros, lo cual permite
la pérdida de iones y altera la estructura de
la membrana, incrementando su permea-
bilidad con pérdida de proteínas y glúcidos
citoplasmáticos causando la muerte celu-
lar6 (Fig. 1). Además, se ha reportado que la
anfotericina B y la nistatina, promueven la
producción de especies reactivas de oxígeno
(ROS) e interleucina-1β (IL-1β) alterando
la viabilidad de las biopelículas de hongos
filamentosos y levaduras incluso antes de la
formación de los poros de membrana, confi-
riéndoles efectos directos e indirectos en la
destrucción de los hongos 7,8. El mecanismo
de resistencia a los polienos consiste en re-
ducir la síntesis de ergosterol (C5-6 esterol
desaturasa) y reducir la producción de ROS
con alteración mitocondrial; efecto observa-
do en Candida tropicalis y algunas especies
de Aspergillus 9,10.
La nistatina (1951), aislada a partir
de cultivos de Streptomyces noursei, tiene
actividad sobre levaduras del género Can-
dida. No se absorbe por vía oral ni cutánea,
empleándose la vía tópica en la candidosis
vaginal, orofaríngea y en la infección gas-
trointestinal en inmunocomprometidos11.
En modelos murinos, los ensayos combi-
nando nistatina con Intralipid® (emul-
sión lipídica para perfusión intravenosa),
demostraron que puede administrarse de
forma sistémica con muy buena respuesta
contra la candidosis y aspergilosis sistémi-
ca 12,13, pero su uso endovenoso no ha sido
autorizado en humanos.
Fig. 1. Mecanismos de acción y dianas de los antifúngicos disponibles (rectángulo amarillo) y los antifúngicos
en desarrollo (rectángulo azul), señalando la enzima inhibida (rectángulo blanco) y el punto de la
ruta metabólica afectada (equis).
542 Martínez-Méndez y col.
Investigación Clínica 64(4): 2023
La natamicina (1955), derivada del
Streptomyces natalensis, ha sido empleada
en el tratamiento de la queratitis micótica
por Aspergillus spp., Acremonium spp., Fusa-
rium spp. y algunas especies de Candida14, 15.
Los análogos sintéticos de la natamicina ca-
recen de micosamina, por lo que no se unen
a los esteroles de membrana, empleándose
en la industria alimentaria para prevenir la
contaminación por mohos 16.
La anfotericina B (1959) (AmB), ais-
lada del Streptomyces nodosus obtenido en
muestras de suelo del río Orinoco, debe su
nombre a las características anfotéricas de
la molécula. Con más de 50 años en el mer-
cado (Fig. 2), sigue siendo considerada el
Gold standard (Estándar de oro). en el tra-
tamiento de las micosis sistémicas, sin em-
bargo, a pesar de que los siete enlaces dobles
en su estructura química le confieren mayor
selectividad por el ergosterol que por el co-
lesterol de membrana 17-20, la nefrotoxicidad
es el principal efecto adverso, atribuible pro-
bablemente, a la utilización de desoxicola-
to y fosfato sódico como excipiente 21. En
la búsqueda de reducir los efectos adversos
manteniendo el mismo espectro, en 1991
salió al mercado la primera formulación li-
pídica compuesta de fosfatidilcolina hidro-
genada de soja: la anfotericina B liposomal
(ABL), en 1994, la presentación en disper-
sión coloidal (ABDC), asociada a discos de
sulfato de colesterol y en 1995 la anfoteri-
cina B complejo lipídico (ABCL), asociada a
L-dimiristofosfatidilcolina y L-dimiristofos-
fatidilglicerol 22. Con excelente respuesta te-
rapéutica, tolerancia y menos efectos adver-
sos, su principal limitación es el costo.
La nistatina, la anfotericina B desoxico-
lato y la AmB liposomal forman parte de la
lista de medicamentos esenciales de la Orga-
nización Mundial de la Salud (OMS) 23.
Fig. 2. Evolución histórica de los antifúngicos y las nuevas alternativas en desarrollo.
Antifúngicos 543
Vol. 64(4): 539 - 556, 2023
Azoles (imidazoles, triazoles, tetrazoles)
Los azoles son compuestos aromáticos
heterocíclicos en los que uno o más átomos
de carbono (C) son sustituidos por átomos
de nitrógeno (N) que se unen mediante enla-
ces C-N a otros anillos aromáticos, formando
cadenas con diferencias en las propiedades
farmacodinámicas y farmacocinéticas 24.
Inhiben la 14-α-esterol-desmetilasa, depen-
diente de la citocromo P450, acumulando
metil-esteroles que son tóxicos para la mem-
brana fúngica, evitando la síntesis del ergos-
terol (Fig. 1) 24, 25.
Los imidazoles son: clotrimazol, mico-
nazol, econazol, bifonazol, tioconazol, ke-
toconazol, sertraconazol (imidazol + grupo
benzotifeno) y los triazoles: fluconazol, itra-
conazol, voriconazol, posaconazol, isavu-
conazol, SUBA-itraconazol (Super-Bioavai-
lability-Itraconazol): los miembros de esta
familia poseen buena absorción por vía oral
(incrementada con pH ácido) y son bien to-
lerados, sin embargo, por su metabolismo de
primer paso hepático, presentan interacción
farmacológica con inhibidores o inductores
de las enzimas del sistema del citocromo
P450, son hepatotóxicos y pueden prolongar
el intervalo QT 26-28. En pacientes con patolo-
gía renal deben monitorizarse continuamen-
te, siendo el más seguro para estos pacientes
el isavocunazol, pues por su alta solubilidad
no se asocia a ciclodextrina, reduciendo la
nefrotoxicidad 24.
La resistencia a los azoles está asociada
a: a) la ruta de la síntesis del ergosterol por
mutación del gen ERG11 que modifica el si-
tio diana y/o mutaciones puntuales en ERG3
e inactivación de la C5 esterol desaturasa,
b) la sobreexpresión de trasportadores por
modificación del CDR1/CDR2 y MDR1 con
mutaciones en los factores de transcripción
TAC1 y MRR1, incrementando el eflujo ex-
tracelular de la droga, c) la síntesis de bio-
películas (biofilm) y d) las especies genética-
mente resistentes a los azoles 9, 29.
Se utilizan en la profilaxis y tratamien-
to de infecciones fúngicas por Aspergillus
spp, Candida spp, Cryptococcus spp, Histo-
plasma spp., Coccidioides spp. Cladophia-
lophora spp, Sporotrix spp. Fusarium spp,
Lomentospora spp., Scedosporium spp., Ra-
samsonia, Schizophyllum, Scopulariopsis,
Paecilomyces, Penicillium, Talaromyces spp.
Purpureocillium spp., Rasamsonia spp, Schi-
zophyllum spp., Scopulariopsis spp., Paeci-
lomyces spp Cladophialophora spp. Las dosis
deben ajustarse según lo recomendado por
las guías prácticas recientes pues son dosis y
especie dependiente 17, 20, 30-32.
El fluconazol, el itraconazol y el vori-
conazol forman parte de la lista de medica-
mentos esenciales de la OMS 23.
Equinocandinas (caspofungina,
micafungina, anidulofungina)
Las equinocandinas son lipopéptidos
semi-sintéticos. La caspofungina (1989), de-
rivada de Glarea lozoyensis, la micafungina
(1990) de Coleophoma empedri y la anidulo-
fungina (1974) del Aspergillus nidulans. Dis-
ponibles en el mercado en 2001, 2005 y en
el 2006 respectivamente (Fig. 2) 33. Inhiben
la síntesis del β-1-3-D-glucano, el polisacári-
do estructural más importante de la pared
celular, uniéndose a la subunidad FKS de la
enzima β-1-3-D-glucano sintetasa inhibien-
do la actividad catalítica que polimeriza la
glucosa difosfato en fibras de D-glucano con
enlaces β-1,3, provocando lisis por edema ce-
lular (Fig. 1) 29, 33. Además, la exposición del
ß-1,3-D-glucano induce la secreción de cito-
cinas a través del receptor para ß-glucano
dectina-1 favoreciendo la respuesta inmuni-
taria del hospedero para la eliminación del
hongo 34. Originalmente fueron fungicidas
para las especies de Candida y recomenda-
das en primera línea para las candidemias en
pacientes neutropénicos y no neutropénicos,
candidemias sistémicas y en el tratamiento
empírico de las cadidemias en unidad de cui-
dados intensivos (UCI) 17, 36. En la actualidad
se reporta cada vez con mayor frecuencia
la presencia de mutaciones en las subuni-
dades FKS1 y FKS2, por lo que su uso debe
ser evaluado según la eficacia clínica a dosis
terapéuticas36. Son fungistáticas para Asper-
544 Martínez-Méndez y col.
Investigación Clínica 64(4): 2023
gillus spp., poseen actividad limitada contra
Blastomyces dermatitidis, Histoplasma spp.
Coccidioides spp y Paracoccidioides spp y
carecen de actividad contra Criptococcus
spp, Fusarium spp y Zigomicetos, pues estos
poseen D-glucano con enlaces β-1,4 y β1,6
con escaso D-glucano de enlaces β-1,3 17.
Otra de las limitaciones en su uso es la for-
mulación exclusiva por vía endovenosa (IV).
Las equinocandinas forman parte de la
lista de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Alilaminas (terbinafina, naftifina,
butenafina)
La terbinafina, comercializada desde
1992 (Fig. 2) como una nueva familia para
el tratamiento de la micosis superficial por
dermatofitos y candidosis mucocutánea, ha
demostrado utilidad en la terapia combina-
da de las micosis por mohos raros: Lomen-
tospora prolificans, Scedosporium spp, Pur-
pureocillium spp. y en feohifomicosis, con
evidencia que sustenta el uso como monote-
rapia en el tratamiento de cromomicosis por
Cladophialophora carrionii 20, 37, 38. Inhibe la
síntesis del ergosterol inactivando la escua-
leno epoxidasa, con la consecuente acumu-
lación tóxica de escualeno (Fig. 1). La ab-
sorción por vía oral es independiente del pH
gástrico y la presentación tópica se acumula
en uñas 27. El metabolismo hepático no inhi-
be el citocromo P450 por lo que tiene escasa
interacción con otros medicamentos 38. La
naftifina y la butenafina son de uso tópico.
La terbinafina no se encuentra en la lis-
ta de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Flucitosina (5-fluorocitosina)
La 5-fluorocitosina es una pirimidina
fluorada sintetizada como agente antitu-
moral en 1957. En 1968 fue utilizada en el
tratamiento de candidosis sistémica y crip-
tococosis meníngea con buenos resultados40
(Fig. 2). Ingresa al citoplasma a través de
una permeasa en la membrana celular espe-
cífica para citosina, donde es transformada
a 5-fluorouracilo por acción de una citosina
desaminasa para ser incorporado al ARN,
convirtiéndose en un desoxinucleotido que
compite con el uracilo y debido a la falta del
terminal 3’ no pueden agregarse otros nu-
cleósidos, inhibiendo de esta forma, la sínte-
sis proteica y del ADN fúngico 39-40 (Fig. 1).
Las células de los mamíferos son incapaces
de producir esta conversión. El mecanismo
de resistencia se asocia a la inactivación de
la permeasa en la membrana celular y la dis-
minución de la acción enzimática de la cito-
sina desaminasa 39, 40.
Se absorbe por vía oral con poca fija-
ción en proteínas. Tiene amplia distribución
en órganos, atraviesa la barrera hematoen-
cefálica (BHE) logrando concentraciones en
líquido cefalorraquídeo (LCR) de 60 a 70%41.
El mejor efecto antimicótico se consigue a
concentraciones plasmáticas de 50 a 100
mg/mL Los efectos adversos se asocian a
la toxicidad de los tejidos en rápido creci-
miento, como la médula ósea o las células
epiteliales de la mucosa gastrointestinal. El
riesgo de hipoplasia de médula ósea aumen-
ta en tratamientos prolongados a concentra-
ciones plasmáticas >100 mg/mL 39. El es-
pectro antifúngico en terapias combinadas
incluye meningitis por Cryptococcus spp. y
en casos de cromomicosis, con resultados
alentadores 41-43.
La fluorocitosina se encuentra en la lis-
ta de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Griseofulvina
Derivada del Penicillium griseofulvum,
se describe su uso por primera vez en 193944
(Fig 2). Se une a la queratina de piel, pe-
los y uñas formando un complejo queratina-
griseofulvina. Cuando los dermatofitos se
unen a la queratina, la griseofulvina se fija
en la tubulina fúngica inhibiendo el ensam-
blaje de los microtúbulos del huso mitótico
evitando la división celular, así, las células
sanas van reemplazando a las infectadas (Fig
1) 37, 44. Con excelente respuesta en el ma-
nejo de las dermatofitosis por Microsporum
cannis y algunos Trichophyton spp. (hongos
queratinofílicos y queratinolíticos) 37. Se ad-
ministra por vía oral y su absorción se incre-
Antifúngicos 545
Vol. 64(4): 539 - 556, 2023
menta al acompañarla con alimentos grasos.
Posee metabolismo de primer paso hepático,
por lo que puede generar interacción con
otros fármacos 44.
La griseofulvina se encuentra en la lista
de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Yoduro de potasio
Descrito para el tratamiento de espo-
rotricosis a principios de 1900 (Fig. 2), el
yoduro de potasio es una sal compuesta por
76% de yodo y 24% de potasio, soluble en
agua y fotosensible 45,46. Sigue siendo una
alternativa en el tratamiento de esporotri-
cosis refractarias a itraconazol y terbinafina
46. Se han reportado casos exitosos con cu-
ración total sin recidivas en el tratamiento
de esporotricosis linfocutánea diseminada y
basidiobolomicosis 45-49 y representa una ex-
celente alternativa terapéutica costo/bene-
ficio. El mecanismo de acción se relaciona
con la quimiotaxis de neutrófilos que lesio-
na el granuloma favoreciendo la fagocitosis
del Sporothrix spp. Recientemente, se ha
descrito que inhibe la formación de biopéli-
culas en la forma saprófita y en la patógena
de Sporothrix schenckii species complex 48.
Los efectos adversos más frecuentes se rela-
cionan con el tracto digestivo y síntomas de
yodismo; y con tratamientos prolongados
puede desarrollarse toxicidad por potasio,
hiper o hipotiroidismo 46.
El yoduro de potasio se encuentra en
la lista de medicamentos esenciales de la
OMS 23.
Tolnaftato (tiocarbamatos)
Derivado del tiocarbamato, es un inhi-
bidor selectivo, reversible y no competitivo
de la escualeno-2,3-epoxidasa, inhibiendo la
síntesis de ergosterol 40. Aunque comparte el
mecanismo de acción con las alilaminas, no
pertenece a la misma familia. Se emplea por
vía tópica y tiene espectro reducido contra
dermatofitos y algunas formas no inflamato-
rias de infección por Malassezia spp 27,51.
El tolnaftato no se encuentra en la lista
de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Ciclopiroxolamina (hidroxipiridona)
Es un derivado de la hidroxipiridona
comercializado como antimicótico de uso
tópico desde 1999 (Fig. 2) 52. Activo frente
a onicomicosis por dermatofitos, candido-
sis cutánea, Pitiriasis versicolor y dermati-
tis seborreica, también muestra efectividad
contra algunas bacterias Gram negativas 53.
Actúa en varios aspectos del metabolismo y
crecimiento celular pues quela cationes de
hierro y aluminio, inhibiendo las enzimas
dependientes de metales como las catalasas,
peroxidasas y citocromos, con la consecuen-
te alteración en el transporte transmem-
brana de electrolitos y aminoácidos 54. La
depleción de hierro también afecta la ribo-
nucleótido reductasa, lesionando la replica-
ción y reparación del ADN 55. Además, inhibe
la cascada del ácido araquidónico, confirién-
dole actividad antiinflamatoria 53. Debido a
su mecanismo de acción está siendo estudia-
do como antineoplásico y en el tratamiento
de la enfermedad poliquística del riñón 55, 56.
La ciclopiroxolamina no se encuentra
en la lista de medicamentos esenciales de la
OMS23.
Amorolfina (morfolina)
Es un derivado de la morfolina, comer-
cializado como antimicótico de uso tópico
desde 1981 52 (Fig. 2). Inhibe la 14-delta-re-
ductasa y la 7-8 delta isomerasa, enzimas en
la vía de la síntesis del ergosterol 57 (Fig. 1).
Con buena respuesta terapéutica en las oni-
comicosis por dermatofitos y mohos como
Alternaria spp., Hendersonula spp., Scopu-
lariopsis spp. y en micosis superficiales por
algunas levaduras del género Candida spp. y
Malassezia spp 52.
La amorolfina no se encuentra en la lis-
ta de medicamentos esenciales de la OMS 23.
LO QUE TENEMOS DE NUEVO
Ibrexafungerp (Brexafemme®)
El ibrexafungerp es, hasta la fecha,
la única molécula perteneciente a una
nueva familia de antifúngicos, los triter-
546 Martínez-Méndez y col.
Investigación Clínica 64(4): 2023
penoides58 (Fig. 2). Derivado semisintéti-
co de la enfumafungina, inhibe la enzima
1,3-β-glucanosintetasa evitando el ensam-
blaje del β-1-3-D-glucano de la pared celular
(Fig. 1), mecanismo de acción que compar-
te con las equinocandinas pero a diferencia
de estas, con menos inhibición del complejo
enzimático citocromo P450 disminuyendo
la interacción con otras drogas 59, 60. Pue-
de administrarse por vía oral o IV La solu-
bilidad es pH dependiente, mejorando la
biodisponibilidad en medio ácido. Estudios
in vitro reportan actividad contra Candida
spp. incluso las que expresan mutación en la
subunidad Fskp resistentes a las equinocan-
dinas, Aspergillus spp. resistentes a los azo-
les, Lomentospora prolificans, Paelomyces
variotti y Pneumocistis jiroveci en pacientes
inmunocomprometidos 61,62. Sin embargo,
expresan poca actividad contra Mucor spp y
Fusarium spp, pues estos tienen menos β-1-
3-D-glucano en su pared 62. Ha sido aproba-
da por la FDA en junio de 2021 solo para el
tratamiento de la vulvovaginitis severa por
Candida spp. en tabletas de 150 mg 59 y en
diciembre de 2022 se aprobó la indicación
para prevenir candidosis vaginal recurrente.
Oteseconazol (tetrazol)
Perteneciente a la nueva generación de
azoles: los tetrazoles, con cuatro átomos de
nitrógeno que le confieren mayor especifici-
dad por la enzima fúngica Cyp51 (lanosterol
14α-desmetilasa) que por el complejo enzi-
mático CYP450 del humano y aunque com-
parte el mecanismo de acción con los tria-
zoles (Fig. 1), tiene mayor selectividad para
enzimas fúngicas y potencialmente menos
efectos adversos e interacciones farmacoló-
gicas 63. Se le describe actividad contra es-
pecies Candida incluyendo las resistentes a
fluconazol, Coccidioides spp., Cryptococcus
spp, Histoplasma capsulatum, Blastomyces
dermatitidis y especies de Trichophyton, por
lo que también se ensaya su uso en onicomi-
cosis 59, 63, 64. Los mecanismos de resistencia
son los mismos descritos para los triazoles.
En abril de 2022 la FDA aprobó su uso por
vía oral en la candidosis vaginal recurrente
en dosis de 600 mg el día 1, 450 mg el día 2
y luego comenzando el día 14, 150 mg una
vez por semana por 11 semanas, cuando se
usa como monoterapia y cuando se combina
con fluconazol en régimen pulsátil, se inicia
con fluconazol una vez al día los días 1, 4 y
7 luego oteseconazol una vez al día los días
14 a 20 y una vez a la semana a partir del día
28 durante 11 semanas (semanas 4 a 14) 65.
LO QUE TENDREMOS
Olorofim (orotomidas)
Es el primer miembro de una nueva fa-
milia: las orotomidas, cuya diana es la sín-
tesis de ácidos nucleicos. El olorofim inhi-
be la enzima dihidroorotato deshidrogenasa
evitando el paso de dihidroorotato a orotato
en la vía de síntesis de la citosina (Fig. 1)66.
En presentación oral y endovenosa, posee
alta unión a proteínas y baja solubilidad en
agua. Su actividad antifúngica es tiempo
dependiente, llegando a ser fungicida con-
tra algunas especies de Aspergillus, Cocci-
dioides spp, Histoplasma spp, Taloromyces
marnefeffei, Madurella mycetomatis, Fusa-
rium spp. Scedosporium spp., Scopulariop-
sis spp., Rasamsonia spp. y dermatofitos 59,
64. Carece de acción contra las especies de
Candida, Mucorales y Exophiala dermatiti-
dis 64, 66.
En 2019 y otra vez en 2020, la Admi-
nistración de Drogas y Alimentos de los Es-
tados Unidos (FDA) le otorgó la designación
de terapia innovadora para el tratamiento de
coccidioidomicosis del sistema nervioso cen-
tral (SNC) refractaria e infecciones invasivas
resistentes por Aspergillus spp., Fusarium
spp., Lomentospora prolificans, Scedospo-
rium spp. y Scopulariopsis spp., en tabletas
de 30mg 59, 67. Actualmente en fase 3 del es-
tudio OASIS 67 (Olorofim Aspergillus Infec-
tion Study) en donde se evalúa la eficacia y
seguridad del olorofim frente al AmBisome®
en pacientes con enfermedad fúngica invasi-
va causada por Aspergillus spp. cuyos resul-
tados se esperan entre 2024 y 2025.
Antifúngicos 547
Vol. 64(4): 539 - 556, 2023
Rezafungina (equinocandina)
Pertenece a la familia de las equino-
candinas. Es un análogo estructural de la
anidalofungina, menos hepatotóxico y con
vida media de hasta 150 horas luego de la
segunda y tercera dosis, facilitando su admi-
nistración semanal 59. El espectro de acción
es comparable con el de otros miembros de
la familia, abarcando especies de Candida
resistentes a los azoles incluyendo C. auris.
También es eficaz contra dermatofitos y en
modelos murinos ha demostrado buena res-
puesta terapéutica en neumonía por Pneu-
mocystis jirovecii y en aspergilosis invasiva
por A. fumigatus 3.
En agosto de 2022, se presentó la soli-
citud ante la FDA y ante la Agencia Europea
de Medicamentos (EMA) para la autoriza-
ción del uso endovenoso de rezafungina en el
tratamiento de candidiasis invasiva y la pro-
filaxis de infecciones fúngicas invasivas en
pacientes sometidos a trasplante alogénico
de sangre y médula. De ser aprobada, sería
el primer miembro de las equinocandinas de
segunda generación en salir al mercado 59, 64.
Opelconazol (PC945) (triazol)
Es un triazol para uso inhalatorio en
aspergilosis pulmonar no diseminada. Se ad-
ministra en nebulizaciones de partículas li-
pofílicas micronizadas cuya lenta absorción
garantizan la concentración efectiva locali-
zada en pulmones, disminuyendo los efectos
adversos 68. Su uso profiláctico en pacientes
con leucemia linfocítica, trasplante de célu-
las madre o trasplante de pulmón lo coloca
como una promisoria vía terapéutica entre
los azoles 64. Se encuentra en estudio fase 3
para evaluar la seguridad y la tolerabilidad en
la profilaxis contra la aspergilosis pulmonar
en receptores de trasplantes de pulmón 69.
Fosmanogepix/Manogepix (inhibidores
de la glicosil-fosfatidil-inositol (GPI))
Es el primero de una nueva familia con
diana de acción contra las mananoproteínas
de la pared celular. Inhibe la inositol-acil-
transferasa Gwt1 en la vía de maduración
de la proteína anclada al GPI que es esencial
para el tráfico de mananoproteínas hacia la
membrana y la pared de la célula fúngica 59
(Fig. 1). Las mananoproteínas ancladas a
GPI son necesarias para la integridad de la
pared celular, favorecen la adherencia y la
evasión del sistema inmunitario 70. El fos-
manogepix (APX001) es un profármaco que
es convertido a manogepix por las fosfatasas
sistémicas64,70. Posee amplio espectro contra
especies de Candida incluyendo las resisten-
tes a los azoles, menos Pichia kudriavzevii
(antes C. krusei). En modelos murinos, ha
demostrado eficacia contra infección di-
seminada por C. albicans, Nakaseomyces
glabrataa (antes C. glabrata), C. auris, C.
immitis, C. neoformans, F. solani e infec-
ción pulmonar por A. fumigatus, A. flavus,
S. prolificans, S. apiospermum, R. arrhizus
(revisado en Shaw, 2020)70. Con un estudio
en humanos en curso, se esperan resultados
en el 2026 71.
Anfotericina B endococlear (polienos)
La novedosa formulación coclear de la
AmB es una estructura en espiral multicapa
compuesta de un lípido cargado negativa-
mente (fosfatidilserina) y un catión divalente
(calcio++), lo que protege a la AmB de la de-
gradación gástrica, permitiendo la adminis-
tración oral con importante reducción de la
toxicidad, liberándose solo cuando interac-
túa con las células fúngicas diana. En mode-
los murinos de infección diseminada por C.
albicans y Aspergillus spp. mostraron similar
repuesta a la AmB desoxicolato por vía intra-
peritoneal en la supervivencia y reducción
de la carga de hongos 64, 72. Actualmente con
un estudio en curso para el uso en pacientes
con VIH y meningitis criptocóccica72.
Otras opciones terapéuticas estudiadas
y/o en estudio.
• El ajoeno [(E,Z)-4,5,9-tritiadodeca-
1,6,11-triene 9-oxido], es un compues-
to sulfurado obtenido del ajo (Allium
sativum) 73. Inhibe la enzima fosfatidile-
tanolamina n-metil transferasa (PEMT)
548 Martínez-Méndez y col.
Investigación Clínica 64(4): 2023
evitando la transformación de fosfati-
diletanolamina en fosfatidilcolina, con
la consecuente lesión en la biosíntesis
de la fosfatidilcolina y generación de la
membrana celular (Fig. 2) 73-75. Se ha
descrito también, que interfiere en el
metabolismo redox reaccionando con
los grupos sulfhídricos de las proteínas
de membrana, lo que afecta a los pro-
cesos de adhesión y señalización 73,75,76.
Utilizado en cromomicosis, paracocci-
dioidomicosis, histoplasmosis y micosis
superficiales por dermatofitos 43, 74, 76,
77. El ajoeno no ha sido comercializado
para su uso como antifúngico.
• El estudio de los compuestos presen-
tes en los aceites esenciales de las la-
miáceas (Orden: Lamiales, Familia: La-
miaceae), ha reportados buenos efectos
in vitro contra especies de levaduras
formadoras de biofilms 78,79.
• El reposicionamiento de medica-
mentos como sertralina, tamoxifeno e
inhibidores de la histona desatilasa son
algunos de los fármacos que se han pro-
bado como adyuvantes en el tratamien-
to de las micosis con resultados contro-
versiales 5, 80.
• La neuraféresis permite la filtración
del LCR y ha sido experimentado en
conejos en el tratamiento de la cripto-
cocosis meníngea con resultados alen-
tadores lo que permite proponerlo en
casos graves de meningitis criptocócci-
ca 81, 83.
• El desarrollo de vacunas contra los
principales hongos patógenos sigue
siendo un desafío debido a la compleja
y poco conocida respuesta inmunitaria
a levaduras y hongos filamentosos 32, 83.
LO QUE QUEREMOS
Durante la pandemia por el SARS-
CoV-19 se demostró que el desarrollo de las
actividades científicas relacionadas con la
salud y la calidad de vida pueden perfeccio-
narse en semanas si hay inversión económica
y apoyo logístico 84. La alerta epidemiológi-
ca mundial por el brote 2022 de la viruela
del mono demostró también que eliminar
la palabra “endémica” de una enfermedad
permite el reporte de casos, el estudio epi-
demiológico mundial y la visibilidad en tér-
minos clínicos, terapéuticos y preventivos, lo
que favorece el desarrollo de nuevos trata-
mientos y métodos diagnósticos que puedan
masificarse 85. La abrumadora realidad de la
resistencia por el uso indiscriminado de los
antibacterianos es, igualmente, una prueba
que debe motivar al uso adecuado del escaso
arsenal antifúngico.
Con estas lecciones aprendidas, vemos
como las micosis van dejando de ser endé-
micas debido a la movilidad poblacional, la
dinámica migratoria, las características del
esparcimiento, las relaciones humanas y el
cambio climático, entendiendo que los hon-
gos consiguen cada vez más oportunidades
de infectar a la creciente cifra de personas
inmunosuprimidas que suman los pacien-
tes con cáncer, trasplantes, enfermedades
infeccionas, metabólicas, terapias con cor-
ticoesteroides y pacientes en estado crítico
70, 86.
En octubre del 2022, la OMS publicó la
lista de patógenos fúngicos prioritarios, di-
vidiéndolos en tres categorías: crítica, alta y
media 4. El documento reconoce que las mi-
cosis reciben muy poca atención y recursos
y enfatiza la necesidad de entender mejor la
resistencia a los antifúngicos. Además, reco-
mienda el reporte sistemático de los casos
y mantener la inversión en investigación y
desarrollo 4. En enero del 2023, Venezuela
incluye a las micosis dentro de las enferme-
dades de denuncia obligatoria 87, siendo el
primer país en América.
Históricamente las micosis habían sido
consideradas de baja mortalidad y las lla-
madas endémicas eran más frecuentes en
personas pobres que responden bien a los
antifúngicos ya comercializados. Pareciera
que la industria farmacéutica ha estado in-
Antifúngicos 549
Vol. 64(4): 539 - 556, 2023
teresada básicamente en continuar produ-
ciendo los antifúngicos rentables, aunque
tengan importantes efectos adversos. Es
probable que esto esté causando la insufi-
ciente disponibilidad mundial de antifúngi-
cos económicos como la griseofulvina o la
5-fluorocitocina y que haya desmotivado la
investigación sobre nuevas dianas terapéuti-
cas seguras. Cierto es también que las mi-
cosis no son enfermedades raras y afectan
a mucho más de 200.000 personas al año,
sin embargo, llama la atención como varios
de los nuevos antifúngicos han conseguido
la denominación de “medicamentos huérfa-
nos” recibiendo el fast track (vía rápida) en
los estudios clínicos, algunos realizados en
un número reducido de personas y en países
de escasos recursos económicos.
Es solo con la aparición del VIH y el
estudio reciente de otras inmunodeficien-
cias que se va transformando el panorama,
entendiendo que todas las micosis pueden
comportarse como oportunistas, son cos-
mopolitas y cada vez más frecuentes, por lo
que el éxito terapéutico depende de: a) la
integración del diagnóstico eficaz y oportu-
no, por lo que hay que formar cada vez más
profesionales especializados en las micosis
y sus agentes causales; b) la correcta iden-
tificación de especie, incluyendo la suscep-
tibilidad a los antifúngicos, para ello nece-
sitamos masificar las técnicas diagnósticas
y las herramientas moleculares; c) conocer
los mecanismos de resistencia; d) disponer
del tratamiento adecuado: seguro, eficaz y
costo efectivo y e) realizar farmacovigilancia
y reporte de casos en una red de vigilancia
internacional.
La necesidad de nuevas terapias anti-
fúngicas es cada vez más crítica, las cifras
y la rápida aparición de resistencia lo de-
mandan. Para ello, los nuevos antifúngicos
deberán:
1. Tener nuevos y mejorados mecanismos
de acción.
2. Con menos efectos adversos.
3. Ser de amplio espectro.
4. Ser eficaces contra las biopelículas
(Biofilms).
5. Tener mejores características farmaco-
lógicas.
6. Tener buena biodisponibilidad oral.
7. A costos accesibles.
Es lo que queremos. Todo un reto.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto
de intereses.
Financiamiento
No se recibió financiamiento para la
realización de este trabajo.
Números ORCID de los autores
• Dilia Martínez-Méndez:
0000-0003-2989-2949
• Mariolga Bravo-Acosta:
0000-0002-3569-3252
• Neomar Semprún-Hernández:
0000-0002-6635-4376
Declaración de contribución por autor
DMM realizó el diseño del artículo y fi-
guras, revisó la literatura, realizó el análisis,
escribió el primer borrador y el manuscrito
final. MBA realizó el análisis, revisión crítica
y participó en las correcciones del material.
NSH participó en el análisis y revisión crítica
del material. Todos los autores contribuye-
ron, leyeron y aprobaron la versión del ma-
nuscrito enviado.
REFERENCIAS
1. Firacative C. Invasive fungal disease in
humans: are we aware of the real impact?
Mem Inst Oswaldo Cruz. 2020;115 [citado,
2022, febrero 18] disponible en: https://
doi.org/10.1590/0074-02760200430.
550 Martínez-Méndez y col.
Investigación Clínica 64(4): 2023
2. Bongomin F, Gago S, Oladele RO, Den-
ning DW. Global and multi-national pre-
valence of fungal diseases-estimate preci-
sion. J Fungi 2017;3(4):57. https://dx.doi.
org/10.3390/jof3040057
3. Logan A, Wolfe A, Williamson JC. An-
tifungal Resistance and the role of new
therapeutic agents. Curr Infect Dis Rep
2022;24(9):105-116. https://dx.doi.org/1
0.1007/s11908-022-00782-5
4. Organización Mundial de la Salud (OMS).
Lista de patógenos fúngicos prioritários.
Octubre, 2022. [citado 2022, octubre
30] disponible en: https://www.who.int/
publications/i/item/9789240060241
5. Mota Fernandes C, Dasilva D, Harana-
halli K, McCarthy JB, Mallamo J, Ojima
I, Del Poeta M. The future of antifun-
gal drug therapy: novel compounds and
targets. Antimicrob Agents Chemother
2021;65(2):e01719-20. https://dx.doi.org
/10.1128/AAC.01719-20
6. Perea JRA, Barberán J. Anfotericina B for-
ma liposómica: Un perfil farmacocinético
exclusivo. Una historia inacabada. Rev Esp
Quimioter 2012;25(1):17-24. Disponible
en: http://seq.es/seq/0214-3429/25/1/
azanza.pdf
7. Delattin N, Cammue BP, Thevissen K. Re-
active oxygen species-inducing antifungal
agents and their activity against fungal bio-
films. Future Med Chem 2014;6(1):77-90.
https://dx.doi.org/10.4155/fmc.13.189
8. Darisipudi MN, Allam R, Rupanagudi KV.
Polyene macrolide antifungal drugs tri-
gger interleukin-1 b secretion by activa-
ting the NLRP3 inflammasome. PLOS One
2011;6(5):1-6. https://doi.org/10.1371/
journal.pone.0019588
9. Forastiero A, A. C. Mesa-Arango, A. Alas-
truey-Izquierdo. 6 antifungal cross-resis-
tance is related to different azole target
(Erg11p) modifications. Antimicrob Agents
Chemother 2013;57(10):4769–4781. https:
//doi.org/10.1128/AAC.00477-13
10. Mesa-Arango AC, Trevijano-Contador N,
Román E, Sánchez-Fresneda R, Casas C,
Herrero E, Argüelles JC, Pla J, Cuenca-
Estrella M, Zaragoza O. The production of
reactive oxygen species is a universal ac-
tion mechanism of amphotericin B against
pathogenic yeasts and contributes to the
fungicidal effect of this drug. Antimicrob
Agents Chemother 2014;58(11):6627-
6638. https://dx.doi.org/10.1128/AAC.03
570-14
11. Rivera-Toledo E, Jiménez-Delgadillo AU,
Manzano-Gayosso P. Antifúngicos poliéni-
cos. Mecanismo de acción y aplicaciones.
Rev Fac Med 2020; 63(2):7-17. https://doi.
org/10.22201/fm.24484865e.2020.63.2.02.
12. Semis R, Nahmias M, Lev S, Frenkel M,
Segal E. Evaluation of antifungal com-
binations of nystatin-intralipid against
Aspergillus terreus using checkerboard
and disk diffusion methods. J Mycol
Med 2015;25(1):63-70. https://dx.doi.
org/10.1016/j.mycmed.2014.12.002
13. Jemel S, Guillot J, Kallel K, Botterel F,
Dannaoui E. Galleria mellonella for the
evaluation of antifungal efficacy against
medically important fungi, a narrative
review. Microorganisms 2020;8(3):390.
https://dx.doi.org/10.3390/microorga-
nisms8030390
14. Mellado F, Rojas T, Cumsille C. Que-
ratitis fúngica: revisión actual sobre
diagnóstico y tratamiento. Arq Bras Of-
talmol 2013;76(1):52-56. https://doi.
org/10.1590/S0004-27492013000100016
15. Van Leeuwen MR, Golovina EA, Dijkster-
huis J. The polyene antimycotics nystatin
and filipin disrupt the plasma membrane,
whereas natamycin inhibits endocytosis in
germinating conidia of Penicillium disco-
lor. J. Appl Microbiol 2009;106(6):1908-
1918. https://dx.doi.org/10.1111/j.1365-
2672.2009.04165.x
16. Meena M, Prajapati P, Ravichandran C,
Sehrawat R. Natamycin: a natural preser-
vative for food applications-a review. Food
Sci Biotechnol 2021;30(12):1481-1496.
https://dx.doi.org/10.1007/s10068-021-
00981-1
17. Hoenigl M, Salmanton-García J, Walsh
TJ, Nucci M, Neoh CF, Jenks JD, Lackner
M, Sprute R, Al-Hatmi AMS, Bassetti M,
Carlesse F, Freiberger T, Koehler P, Lehr-
nbecher T, Kumar A, Prattes J, Richard-
son M, Revankar S, Slavin MA, Stemler
Antifúngicos 551
Vol. 64(4): 539 - 556, 2023
J, Spiess B, Taj-Aldeen SJ, Warris A, Woo
PCY, Young JH, Albus K, Arenz D, Arsic-
Arsenijevic V, Bouchara JP, Chinniah TR,
Chowdhary A, de Hoog GS, Dimopoulos
G, Duarte RF, Hamal P, Meis JF, Mfinanga
S, Queiroz-Telles F, Patterson TF, Rahav
G, Rogers TR, Rotstein C, Wahyuningsih
R, Seidel D, Cornely OA. Global guideli-
ne for the diagnosis and management of
rare mould infections: an initiative of the
European Confederation of Medical Myco-
logy in cooperation with the International
Society for Human and Animal Mycology
and the American Society for Microbio-
logy. Lancet Infect Dis 2021;21(8):e246-
e257. https://dx.doi.org/10.1016/S147
3-3099(20)30784-2 Erratum in: Lancet In-
fect Dis 2021;21(4):e81. PMID: 33606997.
18. Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz
D, Chen SCA, Dannaoui E, Hochhegger B,
Hoenigl M, Jensen HE, Lagrou K, Lewis
RE, Mellinghoff SC, Mer M, Pana ZD, Sei-
del D, Sheppard DC, Wahba R, Akova M,
Alanio A, Al-Hatmi AMS, Arikan-Akdagli
S, Badali H, Ben-Ami R, Bonifaz A, Bre-
tagne S, Castagnola E, Chayakulkeeree
M, Colombo AL, Corzo-León DE, Drgo-
na L, Groll AH, Guinea J, Heussel CP,
Ibrahim AS, Kanj SS, Klimko N, Lackner
M, Lamoth F, Lanternier F, Lass-Floerl C,
Lee DG, Lehrnbecher T, Lmimouni BE,
Mares M, Maschmeyer G, Meis JF, Mele-
tiadis J, Morrissey CO, Nucci M, Oladele
R, Pagano L, Pasqualotto A, Patel A, Ra-
cil Z, Richardson M, Roilides E, Ruhnke
M, Seyedmousavi S, Sidharthan N, Singh
N, Sinko J, Skiada A, Slavin M, Soman
R, Spellberg B, Steinbach W, Tan BH,
Ullmann AJ, Vehreschild JJ, Vehreschild
MJGT, Walsh TJ, White PL, Wiederhold
NP, Zaoutis T, Chakrabarti A. Mucormyco-
sis ECMM MSG Global Guideline Writing
Group. Global guideline for the diagnosis
and management of mucormycosis: an
initiative of the European Confederation
of Medical Mycology in cooperation with
the Mycoses Study Group Education and
Research Consortium. Lancet Infect Dis
2019;19(12):e405-e421. https://dx.doi.
org/10.1016/S1473-3099(19)30312-3
19. Morales-López SE, Garcia-Effron G. In-
fections due to rare Cryptococcus species.
A literature review. J Fungi 2021;7:279.
https://doi.org/10.3390/jof7040279
20. Chen SC, Perfect J, Colombo AL, Cornely
OA, Groll AH, Seidel D, Albus K, de Al-
media JN Jr, Garcia-Effron G, Gilroy N,
Lass-Flörl C, Ostrosky-Zeichner L, Paga-
no L, Papp T, Rautemaa-Richardson R,
Salmanton-García J, Spec A, Steinmann
J, Arikan-Akdagli S, Arenz DE, Sprute R,
Duran-Graeff L, Freiberger T, Girmenia
C, Harris M, Kanj SS, Roudbary M, Lor-
tholary O, Meletiadis J, Segal E, Tuon FF,
Wiederhold N, Bicanic T, Chander J, Chen
YC, Hsueh PR, Ip M, Munoz P, Spriet I,
Temfack E, Thompson L, Tortorano AM,
Velegraki A, Govender NP. Global guide-
line for the diagnosis and management of
rare yeast infections: an initiative of the
ECMM in cooperation with ISHAM and
ASM. Lancet Infect Dis 2021;21(12):e375-
e386. https://dx.doi.org/10.1016/S1473-
3099(21)00203-6 Erratum in: Lancet In-
fect Dis. 2021;21(12):e363.
21. Grudzinski W, Sagan J, Welc R, Luchows-
ki R, Gruszecki WI. Molecular organiza-
tion, localization and orientation of an-
tifungal antibiotic amphotericin B in a
single lipid bilayer. Sci Rep 2016;32780-
90. https://doi.org/10.1038/srep32780
22. Hamill RJ. Amphotericin B formulations:
a comparative review of efficacy and toxi-
city. Drugs 2013;73(9):919-934. https://
dx.doi.org/10.1007/s40265-013-0069-4
23. World Health Organization. Model List of
Essential Medicines, 22nd List, 2021. World
Health Organization; 2021. [citado 2022,
noviembre 21] Disponible en: https://
www.paho.org/en/documents/22st-who-
model-list-essential-medicines-eml
24. Nocua-Báez LC, Uribe-Jerez P, Tarazona-
Guaranga L, Robles R, Cortés JA. Azoles
de antes y ahora: una revisión. Rev Chilena
Infectol 2020;37(3):219-230. https://dx.doi.
org/10.4067/s0716-10182020000 300219
25. Zonios DI, Bennett JE. Update on azole
antifungals. Semin Respir Crit Care Med
2008;29: 198-210. https://dx.doi.org/10.
1055/s-2008-1063858
552 Martínez-Méndez y col.
Investigación Clínica 64(4): 2023
26. Maertens JA. History of the development
of azole derivatives. Clin Microbiol Infect
2004;10 (Suppl 1):1-10. https://dx.doi.
org/10.1111/j.1470-9465.2004.00841.x
27. Martín-Aragón S, Benedí J. Antimicóticos
dermatológicos. Rev Farmacia Profesional
2004;18(7):38-49. Diponible en: https://
www.elsevier.es/es-revista-farmacia-profe-
sional-3-articulo-antimicoticos-dermatolo-
gicos-13064579
28. Hamdy R, Fayed B, Hamoda AM, Rawas-
Qalaji M, Haider M, Soliman SSM. Essen-
tial oil-based design and development of
novel anti-Candida azoles formulation. Mo-
lecules 2020;25(6):1463. https://dx.doi.
org/10.3390/molecules25061463
29. Pristov KE, Ghannoum MA. Resistan-
ce of Candida to azoles and echinocan-
dins worldwide. Clin Microbiol Infect
2019;25(7):792-798. https://dx.doi.org/1
0.1016/j.cmi.2019.03.028.
30. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli
S, Denning DW, Groll AH, Lagrou K, Lass-
Flörl C, Lewis RE, Munoz P, Verweij PE,
Warris A, Ader F, Akova M, Arendrup MC,
Barnes RA, Beigelman-Aubry C, Blot S,
Bouza E, Brüggemann RJM, Buchheidt D,
Cadranel J, Castagnola E, Chakrabarti A,
Cuenca-Estrella M, Dimopoulos G, For-
tun J, Gangneux JP, Garbino J, Heinz WJ,
Herbrecht R, Heussel CP, Kibbler CC, Kli-
mko N, Kullberg BJ, Lange C, Lehrnbe-
cher T, Löffler J, Lortholary O, Maertens
J, Marchetti O, Meis JF, Pagano L, Ribaud
P, Richardson M, Roilides E, Ruhnke M,
Sanguinetti M, Sheppard DC, Sinkó J,
Skiada A, Vehreschild MJGT, Viscoli C,
Cornely OA. Diagnosis and management
of Aspergillus diseases: executive summary
of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guide-
line. Clin Microbiol Infect 2018;24 Suppl
1:e1-e38. https://dx.doi.org/10.1016/j.cm
i.2018.01.002
31. Brito D, Fernández J, Castillo MA, Azue-
ro S, Hernández-Valles R, Saúl-García Y,
Valero N, Villalobos R, Semprún-Hernán-
dez N, Martínez-Méndez D. Fluconazo-
le and voriconazole susceptibility in oral
colonization isolates of Candida spp. in
HIV patients. Invest Clin. 2019;60(4): 275
– 282. https://dx.doi.org/10.22209/IC.v-
60n4a02
32. Martínez-Méndez D, Humbría-García L,
Semprún-Hernández N, Hernández-Valles
R. Auricular chromoblastomycosis: a rare
presentation case and review of published
literature. Rev Soc Ven Microbiol 2017;
37(1):34-36. http://www.redalyc.org/arti-
culo.oa?id=199452813008
33. Cortés L, Jorge A, Russi N, July A. Equino-
candinas Rev Chilena Infectol 2011;28(6),
529-536. https://dx.doi.org/10.4067/S07
16-10182011000700004
34. Brown GD, Gordon S. Immune recogni-
tion: a new receptor for beta-glucans. Na-
ture 2001;413:36–37. https://dx.doi.org
/10.1038/35092620
35. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR,
Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky-Zeichner
L, Reboli AC, Schuster MG, Vazquez JA,
Walsh TJ, Zaoutis TE, Sobel JD. Clinical
practice guideline for the management
of candidiasis: 2016 Update by the Infec-
tious Diseases Society of America. Clin In-
fect Dis 2016;62(4):e1-50. https://dx.doi.
org/10.1093/cid/civ933
36. Zuza-Alves DL, Silva-Rocha WP, Chaves
GM. An update on Candida tropicalis ba-
sed on basic and clinical approaches. Front
Microbiol 2017;8:1927. https://dx.doi.org
/10.3389/fmicb.2017.01927.
37. Mikaeili A, Kavoussi H, Hashemian AH,
Shabandoost Gheshtemi M, Kavoussi R.
Clinico-mycological profile of tinea capitis
and its comparative response to griseo-
fulvin versus terbinafine. Curr Med Mycol
2019;5(1):15-20. https://dx.doi.org/10.1
8502/cmm.5.1.532.
38. Queiroz-Telles F, Esterre P, Perez-Blanco
M, Vitale RG, Salgado CG, Bonifaz A. Chro-
moblastomycosis: an overview of clinical
manifestations, diagnosis and treatment.
Med Mycol 2002;47(1):3-15 http://dx.doi.
org/10.1080/13693780802538001.
39. Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J. Flu-
cytosine: a review of its pharmacology, cli-
nical indications, pharmacokinetics, toxi-
city and drug interactions. J Antimicrob
Chemother 2000;46(2):171–179. https://
doi.org/10.1093/jac/46.2.171.
Antifúngicos 553
Vol. 64(4): 539 - 556, 2023
40. Bhattacharya S, Sae-Tia S, Fries BC.
Candidiasis and mechanisms of antifun-
gal resistance. Antibiotics 2020;9(6):312.
https://dx.doi.org/10.3390/antibiotics
9060312
41. Shiri T, Loyse A, Mwenge L, Chen T, Lakhi
S, Chanda D, Mwaba P, Molloy SF, He-
yderman RS, Kanyama C, Hosseinipour
MC, Kouanfack C, Temfack E, Mfinanga
S, Kivuyo S, Chan AK, Jarvis JN, Lortho-
lary O, Jaffar S, Niessen LW, Harrison TS.
Addition of flucytosine to fluconazole for
the treatment of Cryptococcal meningitis
in Africa: a multicountry cost-effectiveness
Analysis. Clin Infect Dis 2020;70(1):26-29.
https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciz163
42. Limper AH, Adenis A, Le T, Harrison
TS. Fungal infections in HIV/AIDS. Lan-
cet Infect Dis 2017;17(11):e334-e343.
https://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099
(17)30303-1
43. Pérez-Blanco M, Hernandez R, Zeppen-
feldt G, Apitz, RJ. Ajoene and 5-fluoroura-
cil in the topical treatment of Cladophia-
lophora carrionii chromoblastomycosis in
humans: A comparative open study. Med
Mycol 2003;41(6):517-520. https://dx.doi.
org/10.1080/13693780310001616519
44. Olson JM, Troxell T. Griseofulvin. Trea-
sure Island (FL): StatPearls Publishing;
2021. [citado 2021, Agosto 29]. Dispo-
nible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
books/NBK537323/
45. Estrada-Castañón R, Chávez-López G, Es-
trada-Chávez G, Bonifaz A. Report of 73
cases of cutaneous sporotrichosis in Mexi-
co. An Bras Dermatol 2018;93(6):907-909.
https://dx.doi.org/10.1590/abd1806-
4841.20187726
46. Salero-Martínez D, Bonifaz A. Yoduro
de potasio: su administración más allá
de la esporotricosis. Dermatol Rev Mex
2019;63(2):228-231. https://dx.doi.org/1
0.35366/91763.
47. Khaitan BK, Gupta V, Asati DP, Seshadri
D, Ramam M. Successful treatment outco-
me with itraconazole and potassium iodi-
de in disseminated sporotrichosis. Indian J
Dermatol Venereol Leprol 2018;84(1):101-
104. https://dx.doi.org/10.4103/ijdvl.IJD-
VL_958_16
48. Brilhante RSN, Silva MLQD, Pereira VS,
Oliveira JS, Maciel JM, Silva INGD, Silva
LG, Melo GM, Aguiar RC, Pereira-Neto W,
Pires de Camargo Z, Messias A, Costa JJ,
de Souza DC, Castelo-Branco M, Gadelha
MF. Potassium iodide and miltefosine inhi-
bit biofilms of Sporothrix schenckii species
complex in yeast and filamentous forms.
Med Mycol 2019;57:764-772. https://
dx.doi.org/10.1093/mmy/myy119.
49. Rajan RJ, Mohanraj P, Rose W. Subcu-
taneous basidiobolomycosis resembling
Fournier’s Gangrene. J Trop Pediatr
2017;63(3):217-220. https://dx.doi.org/1
0.1093/tropej/fmw075
50. Ryder NS, Frank I, Dupont MC. Ergoste-
rol biosynthesis inhibition by the thiocar-
bamate antifungal agents tolnaftate and
tolciclate. Antimicrob Agents Chemother
1986;29(5):858-860. https://dx.doi.org/1
0.1128/AAC.29.5.858.
51. Jimenez-Garcia L, Celis-Aguilar E, Díaz-
Pavón G, Muñoz Estrada V, Castro-Ur-
quizo Á, Hernández-Castillo N, Amaro-
Flores E. Efficacy of topical clotrimazole
vs. topical tolnaftate in the treatment
of otomycosis. A randomized contro-
lled clinical trial. Braz J Otorhinolaryn-
gol 2020;86(3):300-307. https://dx.doi.
org/10.1016/j.bjorl.2018.12.007.
52. Tabara K, Szewczyk AE, Bienias W, Wo-
jciechowska A, Pastuszka M, Oszukows-
ka M, Kaszuba A. Amorolfine vs. ciclo-
pirox - lacquers for the treatment of
onychomycosis. Postepy Dermatol Alergol
2015;32(1):40-45. https://dx.doi.org/10.
5114/pdia.2014.40968
53. Gupta AK, Plott T. Ciclopirox: a broad-
spectrum antifungal with antibacterial and
anti-inflammatory properties. Int J Derma-
tol 2004;43(Suppl.1):3-8. https://dx.doi.
org/10.1111/j.1461-1244.2004.02380.x
54. Sigle HC, Schäfer-Korting M, Korting
HC, Hube B, Niewerth M. In vitro inves-
tigations on the mode of action of the
hydroxypyridone antimycotics rilopirox
and piroctone on Candida albicans. Myco-
554 Martínez-Méndez y col.
Investigación Clínica 64(4): 2023
ses 2006;49(3):159-168. https://dx.doi.
org/10.1111/j.1439-0507.2006.01228.x
55. Radadiya PS, Thornton MM, Puri RV,
Yerrathota S, Dinh-Phan J, Magenhei-
mer B, Subramaniam D, Tran PV, Zhu
H, Bolisetty S, Calvet JP, Wallace DP,
Sharma M. Ciclopirox olamine indu-
ces ferritinophagy and reduces cyst bur-
den in polycystic kidney disease. JCI In-
sight 2021;6(8):e141299. https://dx.doi.
org/10.1172/jci.insight.141299
56. Yang J, Milasta S, Hu D, AlTahan AM, In-
teriano RB, Zhou J, Davidson J, Low J,
Lin W, Bao J, Goh P, Nathwani AC, Wang
R, Wang Y, Ong SS, Boyd VA, Young B,
Das S, Shelat A, Wu Y, Li Z, Zheng JJ,
Mishra A, Cheng Y, Qu C, Peng J, Green
DR, White S, Guy RK, Chen T, Davidoff
A. Targeting histone demethylases in
MYC-driven neuroblastomas with ciclopi-
rox. Cancer Res 2017;77(17):4626–4638.
https://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.
CAN-16-0826.
57. Polak AM. Preclinical data and mode of
action of amorolfine. Clin Exp Derma-
tol 1992; 17:8-12. https://dx.doi.org/10.
1159/000247588.
58. Davis MR, Donnelley M, Thompson GR.
Ibrexafungerp: A novel oral glucan synthase
inhibitor. Med Mycol 2020; 58 (5) :579-592.
https://dx.doi.org/10.1093/mmy/my z083.
59. Hoenigl M, Sprute R, Egger M, Araste-
hfar A, Cornely OA, Krause R, Lass-Flörl
C, Prattes J, Spec A, Thompson GR 3rd,
Wiederhold N, Jenks JD. The Antifungal
Pipeline: fosmanogepix, ibrexafungerp,
olorofim, opelconazole, and rezafungin.
Drugs 2021;81(15):1703-1729. https://
dx.doi.org/10.1007/s40265-021-01611-0
60. Wring S, Murphy G, Atiee G, Corr C,
Hyman M, Willett M, Angulo D. Clinical
pharmacokinetics and drug-drug interac-
tion potential for coadministered SCY-
078, an oral fungicidal glucan synthase
inhibitor, and tacrolimus. Clin Pharmacol
Drug Dev 2019; 8:60–69. https://dx.doi.
org/10.1002/cpdd.588.
61. Lamoth F, Lewis R, Kontoyiannis D. In-
vestigational antifungal agents for invasive
mycoses: a clinical perspective. Clin In-
fect Dis 2022;75(3):534–544. https://doi.
org/10.1093/cid/ciab1070
62. Gamal A, Chu S, McCormick T, Bo-
rroto-Esoda K, Angulo D, Ghannoum
M. Front Cell Infect Microbiol 2021 ;
11:642358| https://doi.org/10.3389/fcim
b.2021.642358
63. Wiederhold NP. Pharmacodynamics, me-
chanisms of action and resistance, and
spectrum of activity of new antifungal
agents. J Fungi 2022;8(8):857. https://
dx.doi.org/10.3390/jof8080857
64. Jacobs SE, Zagaliotis P, Walsh TJ. No-
vel antifungal agents in clinical trials.
F1000Res. 2022;10:507. https://dx.doi.
org/10.12688/f1000research.28327.2
65. Vivjoa (Oteseconazole) Package Insert:
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFOR-
MATION. VIVJOA™ (oteseconazole).
Durham, NC, USA, 2022. [citado 2022,
septiembre 23] Disponible en: https://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/
label/2022/215888s000lbl.pdf.
66. Oliver JD, Sibley GEM, Beckmann N,
Dobb KS, Slater MJ, McEntee L, du Pré
S, Livermore J, Bromley MJ, Wiederhold
NP, Hope WW, Kennedy AJ, Law D, Birch
M. F901318 represents a novel class of an-
tifungal drug that inhibits dihydroorotate
dehydrogenase. Proc Natl Acad Sci USA
2016; 113(45): 12809–12814. https://
dx.doi.org/10.1073/pnas.1608304113.
67. Olorofim Aspergillus Infection Study
(OASIS) [citado 2022, septiembre 15].
Disponible en: https://clinicaltrials.gov/
ct2/show/study/NCT05101187
68. Cass L, Murray A, Davis A, Woodward
K, Albayaty M, Ito K, Strong P, Ayrton J,
Brindley C, Prosser J, Murray J, French
E, Haywood P, Wallis C, Rapeport G.
Safety and nonclinical and clinical phar-
macokinetics of PC945, a novel inha-
led triazole antifungal agent. Pharmacol
Res Perspect 2021;9(1):e00690. https://
dx.doi.org/10.1002/prp2.690
69. Opelconazole. PC945 prophylaxis or pre-
emptive therapy against pulmonary As-
pergillosis in lung transplant recipients
[citada 2022, Octubre 21] Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0
Antifúngicos 555
Vol. 64(4): 539 - 556, 2023
5037851?term=opelconazole&draw=2&r
ank=1
70. Shaw KJ, Ibrahim AS. Fosmanogepix: a
review of the first-in-class broad spectrum
agent for the treatment of invasive fungal
infections. J Fungi 2020;6(4):239. https://
dx.doi.org/10.3390/jof6040239
71. Fosmanogepix Interventional efficacy
and safety phase 3 double-blind, 2-arm
study to investigate iv followed by oral
fosmanogepix (PF-07842805) compa-
red with iv caspofungin followed by oral
fluconazole in adult participants with
candidemia and/or invasive candidiasis
NCT05421858. [citado 2022, septiembre
16] Disponible en: https://clinicaltrials.
gov/ct2/show/NCT05421858?term=
fosmanogepix&draw=2&rank=1
72. Skipper CP, Atukunda M, Stadelman
A, Engen NW, Bangdiwala AS, Hullsiek
KH, Abassi M, Rhein J, Nicol MR, Laker
E, Williams DA, Mannino R, Matkovits
T, Meya DB, Boulware DR. Phase I En-
ACT trial of the safety and tolerability
of a novel oral formulation of amphote-
ricin B. Antimicrob Agents Chemother
2020;64(10):e00838-20. https://dx.doi.
org/10.1128/AAC.00838-20
73. Ledezma E, Apitz-Castro R. Ajoene, el
principal compuesto activo derivado del
ajo (Allium sativum), un nuevo agente
antifúngico. Rev Iberoam Micol 2006;
23(2):75-80. https://doi.org/10.1016/S11
30-1406(06)70017-1.
74. San Blas G, Urbina J, Marchán E, Con-
treras L, Sorais F, San Blas F. Inhibition
of Paracoccidioides brasiliensis by ajoene
is associated with blockade of phosphatid-
ylcholine biosynthesis. Microbiology 1997;
143: 1583-1586.
75. Nakamoto M, Kunimura K, Suzuki JI, Ko-
dera Y. Antimicrobial properties of hydro-
phobic compounds in garlic: Allicin, vinyl-
dithiin, ajoene and diallyl polysulfides. Exp
Ther Med 2020;19(2):1550-1553. https://
dx.doi.org/10.3892/etm.2019.8388
76. Torres J, Romero H. Actividad antifún-
gica in vitro del ajoeno en cinco aisla-
mientos clínicos de Histoplasma cap-
sulatum var. capsulatum. Rev Iberoam
Micol 2012; 29(1):24-28. https://dx.doi.
org/10.1016/j.riam.2011.04.001
77. Lemus-Espinoza D, Maniscalchi MT,
Ledezma E, Arrieche D. Ultraestruc-
tura de Microsporum canis: un caso de
Tinea Capitis tratado tópicamente con
Ajoene. Saber. 2015; 27(3): 401-405.
Disponible en: http://ve.scielo.org/
scielo.php?script=sci_arttext&pid=
S131501622015000300005&lng=es.
78. Karpiński TM. Essential oils of Lamia-
ceae family plants as antifungals. Biomo-
lecules 2020;10(1):103. https://dx.doi.
org/10.3390/biom10010103.
79. Mutlu-Ingok A, Devecioglu D, Dikmetas
DN, Karbancioglu-Guler F, Capanoglu
E. Antibacterial, antifungal, antimyco-
toxigenic, and antioxidant activities of
essential oils: an updated review. Mole-
cules 2020;25(20):4711. https://dx.doi.
org/10.3390/molecules25204711
80. Gintjee T, Donnelley M, Thompson G.
Aspiring antifungals: review of current an-
tifungal pipeline developments. J Fungi
2020; 6:28. https://doi.org/10.3390/jof60
10028
81. Ngan NTT, Flower B, Day JN. Treatment
of Cryptococcal meningitis: how have we
got here and where are we going? Drugs
2022;82(12):1237-1249. https://dx.doi.
org/10.1007/s40265-022-017957-5
82. Smilnak GJ, Charalambous LT, Cuts-
haw D, Premji AM, Giamberardino CD,
Ballard CG, Bartuska AP, Ejikeme TU,
Sheng H, Verbick LZ, Hedstrom BA, Pa-
gadala PC, McCabe AR, Perfect JR, Lad
SP. Novel treatment of cryptococcal me-
ningitis via neurapheresis therapy. J In-
fect Dis 2018;218(7):1147–1154. https://
dx.doi.org/10.1093/infdis/jiy286
83. Parente-Rocha JA, Bailão AM, Amaral
AC, Taborda CP, Paccez JD, Borges CL,
Pereira M. antifungal resistance, meta-
bolic routes as drug targets, and new an-
tifungal agents: an overview about ende-
mic dimorphic fungi. Mediators Inflamm
2017;2017:9870679. https://dx.doi.org/1
0.1155/2017/9870679.
84. Martínez-Méndez D. COVID-19, Angola y
la respuesta inesperada. Rev Soc Ven Mi-
556 Martínez-Méndez y col.
Investigación Clínica 64(4): 2023
crobiol 2020; 40(2):151-154. Disponible
en: https://pesquisa.bvsalud.org/global-li-
terature-on-novel-coronavirus-2019-ncov/
resource/pt/covidwho-1102959
85. World Health Organization. Segun-
da reunión del Comité de Emergencias
del Reglamento Sanitario Internacio-
nal (2005) (RSI) sobre el brote de vi-
ruela símica en varios países. Julio 2022
[citado 2022, octubre 21]. Disponi-
ble en https://www.who.int/es/news/
item/23-07-2022-second-meeting-of-the-
international-health-regulations-(2005)-
(ihr)-emergency-committee-regarding-
the-multi-country-outbreak-of-monkeypox
86. Ashraf N, Kubat RC, Poplin V, Adenis
AA, Denning DW, Wright L, McCot-
ter O, Schwartz IS, Jackson BR, Chi-
ller T, Bahr NC. Re-drawing the maps
for endemic mycoses. Mycopathologia
2020;185(5):843-865. https://dx.doi.org/
10.1007/s11046-020-00431-2
87. República Bolivariana de Venezuela. Ga-
ceta Oficial de la República Bolivariana
de Venezuela Nº 42.553. Enero de 2023
[Citado 2023, enero 22]. Disponible en:
https://tugacetaoficial.com/gaceta-ofi-
cial-venezuela-42553-20-01-2023.
