EDITORIAL
El Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2023.
Invest Clin 64(4): 437 - 439, 2023 https://doi.org/10.54817/IC.v64n4a00
El 2 de octubre del 2023, la Asamblea
Nobel del Instituto Karolinska, en Estocol-
mo, Suecia, anunció que el Premio Nobel en
Fisiología o Medicina fue otorgado conjun-
tamente a Katalin Karikó y Drew Weissman
“por sus descubrimientos concernientes a
las modificaciones de bases (nucleosídicas),
que permitieron el desarrollo de vacunas
efectivas de ARN mensajero (ARNm), contra
la COVID-19”. Aunque una lectura rápida del
veredicto podría sugerir que se premiaba al
desarrollo de la vacuna contra la COVID-19,
en realidad ese no fue el caso. Por instruccio-
nes de Alfred Nobel, el premio de Medicina
se adjudicaría solo por un descubrimiento,
no necesariamente por la aplicación práctica
de un descubrimiento. Eso explica, por ejem-
plo, que los científicos que desarrollaron las
vacunas contra la poliomielitis no recibieron
el Premio Nobel, sino que fue adjudicado en
1954 a John F. Enders, Thomas H Weller y
Frederick C Robbins “por su descubrimiento
de la capacidad de los virus de la poliomie-
litis para crecer en cultivos de varios tipos
de tejido”. Ese descubrimiento permitió la
producción en gran escala, de los virus que
se utilizaron más tarde en el desarrollo de las
vacunas contra la poliomielitis (la inactivada
inyectable de Jonas Salk en 1955 y la atenua-
da oral de Albert Sabin en 1961). De hecho,
la única vacuna que ha ameritado un Premio
Nobel fue la desarrollada contra la fiebre
amarilla, concedido en 1951 a Max Theiler
“por sus descubrimientos concernientes a la
fiebre amarilla y como combatirla” 1.
El Premio Nobel fue otorgado a Karikó y
Weissman, por sus descubrimientos básicos
en relación con modificaciones del ARNm,
los cuales más tarde llevaron al desarrollo
de una vacuna contra la COVID-19 2. El con-
texto de dichos estudios se sitúa dentro del
dogma central de la biología molecular, que
estipula que la información genética codifi-
cada en el ácido desoxirribonucleico (ADN),
se transcribe a ácido ribonucleico mensajero
(ARNm), el cual lleva esta información gené-
tica a los polirribosomas, donde es traducida
a proteínas, que cumplen una gran variedad
de funciones, entre ellas, el servir como antí-
genos inductores de una respuesta inmune.
Las vacunas generalmente presentan al sis-
tema inmune, las proteínas virales responsa-
bles de la inducción de una respuesta inmu-
ne protectora, ya sea como virus atenuados,
virus inactivados o subunidades protéicas.
Desde los años 90, se ha estado investigado
el uso de vacunas basadas en ácido desoxirri-
bonucleico (ADN) como vacunas. Sin embar-
go, la esperanza que en una época se puso
en dicha plataforma vacunal, no ha resultado
en vacunas prácticas, incluyendo el hecho de
que el ADN vacunal debe migrar al núcleo
celular donde debe ser transcrito al ARNm
correspondiente, que entonces debe migrar
al citoplasma para ser traducido a la proteí-
na viral inmunogénica. Es así como se postu-
ló que una plataforma basada directamente
en ARNm, podría ser más eficiente, cosa que
se facilitó por el desarrollo de métodos efi-
cientes para la producción in vitro de ARNm.
Sin embargo, la molécula de ARNm es suma-
mente inestable y se degrada fácilmente.
Además, cuando el ARNm se inyecta en las
altas concentraciones, necesarias para indu-
cir la producción de la proteína de interés,
se inducen respuestas inflamatorias que se-
rían inaceptables para una vacuna o proteína
terapéutica.
438 Esparza
Investigación Clínica Vol. 64(4): 2023
Katalin Karikó nació en 1955 en Hun-
gría, país donde recibió su PhD en 1982, y
donde trabajó hasta 1985, año en el que se
mudó a los Estados Unidos. En la Universi-
dad de Pensilvania, comenzó a experimentar
con diferentes formas de ARN, con el obje-
tivo de optimizar la expresión de proteínas
terapéuticas. A finales de los años 90, inició
una colaboración con el norteamericano
Drew Weissman, un colega inmunólogo tam-
bién de la Universidad de Pensilvania, espe-
cialista en el uso de células dendríticas como
mediadoras de la inducción de respuestas
inmunes. En el curso de sus trabajos, Ka-
rikó y Weissman, encontraron que las célu-
las dendríticas reconocían al ARN sintético
como una substancia extraña, que llevaba a
su activación y a la liberación de citoquinas
inflamatorias. Se encontró que esa respues-
ta era mediada por un mecanismo del siste-
ma inmune de defensa innato, que incluye
los receptores de peaje (Toll-like receptors
o TLR) presentes en las células dendríticas,
que reconocen formas moleculares extrañas
conocidas como “patrones moleculares aso-
ciados a patógenos (“pathogen-associated
molecular patterns” o PAMS), incluyendo
los TLR3 y TLR7/8, que reconocen ARN de
doble cadena y ARN de cadena sencilla, res-
pectivamente. Los investigadores galardona-
dos con el Premio Nobel, especularon que
las modificaciones postranscripcionales que
ocurren en los ARN producidos de manera
natural, los protegen de ese reconocimiento
por el sistema inmune innato. En un artícu-
lo publicado en el 2005, demostraron que la
sustitución de nucleósidos comunes usados
para la síntesis del ARN, especialmente con
el uso de psedouridina (Ψ) en vez de uridina,
se abolía la respuesta inflamatoria indesea-
ble 3. En estudios que se publicaron en los
años 2008 y 2010, Karikó y Weissman demos-
traron que el ARN así modificado, resultaba
en un aumento marcado en la producción de
proteínas, debido a que el ARNm modificado,
evade el reconocimiento por la proteína qui-
nasa R (PKR), una enzima que reconoce el
ARN apagando el proceso de traducción 4,5.
Esas observaciones representaron un cam-
bio del paradigma en nuestro entendimiento
de cómo como las células responden a dife-
rentes tipos de ARN, produciendo el conoci-
miento básico que varios años más tarde, se
aplicó para el rápido desarrollo de vacunas
contra la COVID-19.
Aunque los descubrimientos de Karikó
y Weissman fueron de importancia funda-
mental, se necesitaba desarrollar un mé-
todo de empaque del ARNm modificado,
para evitar su hidrólisis y permitir su trans-
porte al citoplasma celular. El método de
transporte que se desarrolló, es el de nano-
partículas lipídicas, que se dirigen a células
presentadoras de antígenos en los nódulos
linfáticos, aumentando la respuesta inmu-
ne e induciendo la activación de un tipo
particular de células CD4 ayudadoras 6. Con
respecto al desarrollo de la vacuna contra
la COVID-19, también debe mencionarse
el trabajo de Barney Graham y colaborado-
res, del Centro para el Desarrollo de Vacu-
nas del Instituto Nacional de Higiene de los
Estados Unidos, que por medio de estudios
de biología estructural, propusieron que
ciertas mutaciones en la proteína de la es-
pícula de los Betacoronavirus, preservaban
su conformación en un estado de prefusión,
mejorando su expresión y aumentando su
inmunogenicidad 7.
Aunque el Comité Nobel decidió pre-
miar a Karikó y a Weissman, el rápido de-
sarrollo de vacunas contra la COVID-19 se
debió a muchos años de investigación básica
y aplicada, llevada a cabo por muchos inves-
tigadores, mucho antes de que se declarara
la pandemia de la COVID-19 8. Con las va-
cunas contra la COVID-19, la tecnología de
ARNm demostró de una manera espectacu-
lar su seguridad y efectividad, y abrió nuevas
líneas de investigación y desarrollo para el
desarrollo de nuevas vacunas y proteínas te-
rapéuticas.
José Esparza
ORCID 0000-0002-2305-6264
Editorial 439
Vol. 64(4): 437 - 439, 2023
The 2023 Nobel Prize in Medicine or Physiology.
The 2023 Nobel Prize in Medicine or Physiology, awarded to Katalin Karikó and Drew
Weissman, recognizes the fundamental discovery that the modification of bases in mRNA
synthesized in vitro prevents inflammatory responses and increases protein production when
it is introduced into the cell. Although these discoveries received little attention when they
were published between 2005 and 2010, ten years later they made possible the rapid develop-
ment of vaccines against COVID-19.
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