Invest Clin 61(1): 73 - 90, 2020 https://doi.org/10.22209/IC.v61n1a07

Warfarina y anticoagulantes orales directos. Revisión sistemática y metanálisis sobre estudios de no inferioridad en fibrilación auricular y trombosis venosa profunda.

Gilberto Vizcaíno1,2, Jesús Weir Medina3, Jesús Quintero1 y Jennifer Vizcaíno-Carruyo4

1. Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela.

2. Instituto de Investigación. Universidad Técnica Manabí, Portoviejo. Ecuador.

3. Instituto Hematológico de Occidente, Maracaibo, Venezuela.

4. Editorial Médica Colombiana, Medellín, Colombia.

Palabras clave: warfarina; anticoagulantes anti-vitamina K; anticoagulantes orales directos; fibrilación auricular; trombosis venosa profunda; estudios de no inferioridad.

Resumen. Los anticoagulantes orales directos (ACODs), se han convertido en una alternativa de anticoagulación en fibrilación auricular (FA) y en trombo- sis venosa profunda (TVP). Los estudios de no inferioridad entre los ACODs y la warfarina, están diseñados para demostrar que los primeros mantienen al menos la misma eficacia y mejor seguridad que la warfarina. Se realizó una revisión siste- mática y metanálisis de ensayos aleatorios controlados en FA (4 estudios) y TVP (6 estudios). El evento primario fue el ictus isquémico y embolismo sistémico) en FA y la trombosis venosa recurrente para TVP, y la hemorragia mayor para seguridad en ambas patologías. En FA, el análisis mostró equivalencia entre los ACODs y la warfarina, el resultado combinado evidenció una reducción significativa del riesgo de 24% [RR (IC95%)=0,76 (0,69-0,84), p<0,0001]. En el análisis de seguridad, en todos los estudios no hubo diferencias con warfarina y el resultado combinado mostró una reducción no significativa del riesgo del 14% [RR (IC95%)=0,86 (0,76- 1,01), p=0,058]. Para TVP recurrente, todos los estudios mostraron criterios de no inferioridad respecto a la warfarina pero sin uniformidad; el resultado combinado no obtuvo significación estadística [RR (IC95%)=0,93 (0,79-1,08), p=0,372]. El análisis de seguridad indicó que los ACODs fueron superiores a la warfarina, con una reducción significativa del riesgo de hemorragia (42%) [RR (IC95%)=0,58 (0,42- 0,79), p<0,0001]. En conclusión, estos resultados señalan que los ACODs son una buena alternativa para el uso terapéutico en FA y TVP, con una eficacia similar a la warfarina pero una ligera ventaja en la reducción del riesgo hemorrágico.

Autor de correspondencia: Gilberto Vizcaíno. Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Facul- tad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. Correo electrónico: gilvizcaino@gmail.com

Warfarin and direct oral anticoagulants: a systematic review on non-inferiority studies in atrial fibrillation and deep venous thrombosis.

Invest Clin 2020; 61 (1): 73-90

Key words: warfarin; anti-vitamin K anticoagulants; new oral anticoagulants; atrial fibrillation; deep vein thrombosis; non-inferiority studies.

Abstract. New oral anticoagulants (NOACs) have become an alternative for patients receiving long-term anticoagulation in atrial fibrillation (AF) and deep vein thrombosis (DVT). Studies of non-inferiority between NOACs and warfarin are designed to demonstrate that the former maintain at least the same efficacy and better safety in hemorrhagic events than warfarin. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials was conducted in atrial fibrillation (AF) and deep vein thrombosis (DVT). The primary event was stroke (ischemic stroke and systemic embolism) for AF, recurrent venous thrombosis for DVT and the safety event was major bleeding for both pathologies. In AF, the analy- sis showed equivalence and significant reduction of NOACs compared to warfa- rin, with a 24% reduction in the relative risk [RR (IC95%)=0.76 (0.69-0.84), p<0.001]. In the safety analysis, all studies did not reveal differences with war- farin and the overall result showed a non-significant risk reduction of 14% [RR (IC95%)=0.86 (0.76-1.01), p=0.058]. For DVT, all studies showed non-inferiority criteria in comparison with warfarin [RR (IC95%) = 0.93 (0.79-1.08), p=0,372]. The safety analysis indicated superiority of NOACs over warfarin in all studies. The combined result revealed that there was a significant reduction of the risk of bleeding (42%) in favor of NOACs compared to warfarin [RR (IC95%) = 0.58 (0.42-0.79), p<0.0001]. In conclusion, these results showed that NOACs are a good alternative for therapeutic use in AF and DVT, with similar efficacy on war- farin but with a slight advantage in the reduction of hemorrhagic risk.

Recibido: 01-10-2019 Aceptado: 23-01-2020

INTRODUCCIÓN

La warfarina es el principal anticoagu- lante oral tipo anti-vitamina K (AVK), cuyo uso se ha extendido por más de 60 años para la prevención primaria y secundaria de enfermedades tromboembólicas, especial- mente en patologías de tipo cardiovascular (fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía isquémica, etc.), en TVP, en embolismo pulmonar y en la trom-

bosis asociada al cáncer. Desde el año 1948, entró en escena la aplicación terapéutica de la warfarina como anticoagulante oral pero su uso generalizado ocurrió hacia el año 1954 (1,2). Esta era fue dominada por los AVK, la heparina no fraccionada y las hepa- rinas de bajo peso molecular, como agentes anticoagulantes en el tratamiento de enfer- medades tromboembólicas. A principios del siglo XXI, comenzó la administración tera- péutica de los nuevos anticoagulantes orales

directos, caracterizados en dos grupos por su mecanismo de acción: antitrombínicos (dabigatran) y anti factor Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Las acepciones de “gatranes” y “xabanes” para identificar es- tos dos grupos fueron acuñadas por Pérez- Requejo y col. (3), en su excelente revisión sobre los ACODs (anticoagulantes orales di- rectos). El empleo de los ACODs trajo una ventaja sobre la warfarina y es el no necesitar control del laboratorio clínico sobre su efec- to anticoagulante, lo que si es necesario con el uso de la warfarina que necesita controlar su efecto a través del cálculo del INR (Razón Internacional Normalizada) para establecer un rango terapéutico entre 2 y 3, rango que señala generalmente una anticoagulación apropiada para la mayoría de los casos, aun- que estudios realizados han señalado que un INR más bajo puede ser efectivo en la pre- vención de eventos trombóticos (4-6). Las otras diferencias entre AVK y ACODs estri- ban en que los primeros poseen una varia- ble interacción con drogas y alimentos (7) (Tabla I) y necesitan un tiempo entre 24 y 48 horas, para lograr el rango terapéutico; por otra parte, cuando se necesita interrum- pir el tratamiento, su efecto anticoagulante

puede perdurar por horas. Adicionalmente, es necesario establecer el tiempo en rango terapéutico o TRT (TTR:Time in Terapeutic Range) (8) para mantener su efectividad y seguridad, es decir el control terapéutico de los AVK especialmente al inicio es un poco complicado y debe ser individualizado, al res- pecto se ha reportado que el mantenimiento optimo del TRT influye más en la seguridad que en la efectividad del tratamiento (9).

Las ventajas de los ACODs sobre los AVK, estarían en que su acción anticoagulan- te es puntual (contra la trombina o el FXa) y rápida para lograr su vida media (6-12 hrs), lo que representa una ventaja si se requiere su interrupción y poseen poca interacción con drogas (10,11) y alimentos (12). La Ta- bla II representa las interacciones con drogas de los ACODs a través de la inhibición o in- ducción del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y la glicoproteína P (P-gp) transportadora, los cuales se expresan en la mucosa intestinal y presentan una barrera para la administración oral de fármacos, por ejemplo, el dabigatran y el rivaroxaban no deberían ser administrados con inhibidores de P-gp y déficit en la función renal ya que potencian el riesgo hemorrágico con esta interacción (10,11,13).

TABLA I

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS CON INHIBIDORES DE LA VITAMINA K (WARFARINA)

Clotrimazol Ciproflaxacina Eritromicina Tetraciclina Isoconazol Metronidazole Fluconazol Miconazol

Amiodarona Propafenona Propranolol Sulfinpirazona Fibratos Sinvastatina Aspirina Ticlopidina

Potenciadores del efecto anticoagulante

Aspirina Fenilbutazona Piroxicam

Inhibidores del efecto anticoagulante

Cimetidina Omeprazol

Tamoxifen Danazol

Rifampicina A Nafcilina A

Colestiramina Carbamazepina Sucralfato Vitamina K

Modificado y adaptado de Pengo V (7).

TABLA II

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS E INTERACCIONES CON DROGAS

ACODs

Dabigatran

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Inhibidores P-gp transporte

y CYP3A4 (aumentan el efecto anticoagulante)

Ketoconazol Itraconazol Dronedarona

Ketoconazol Itraconazol Ritonavi

Quinidina Verapamilo Amiodarona Dronedarona Ketoconazol Eritromicina

Ketoconazol Itraconazol Lopinavir Ritonavir Indinavir Conivaptan

Inductores P-gp transporte

y CYP3A4 (disminuyen el efecto anticoagulante)

Rifampicina

Rifampicina

Rifampicina

Carbamazepine, Fenitoina Rifampicina

Modificado y adaptado de Xiong Q (10); Hellwig T (11). CYP3A4: Citocromo P3A4, P-gp: glicoproteína p transportadora.

En razón de lo anteriormente expuesto, las grandes preguntas que nos hacemos son las siguientes ¿Pueden los ACODs reempla- zar definitivamente a la warfarina como tra- tamiento de elección o de primera línea para las enfermedades de tipo tromboembólico? Y la segunda pregunta es: ¿Existe evidencia científica relevante en el balance beneficio- riesgo de que los ACODs son superiores a la warfarina? Para contestar estas preguntas, en primer lugar, habría que basarse en la Medicina Basada en la Evidencia, cuyos fun- damentos asocian la experiencia clínica del médico (juicio crítico), la evidencia cientí- fica encontrada y los valores preferenciales del paciente para la toma de una decisión clínica efectiva. La segunda pregunta es respondida en los términos que conocemos como estudios de no inferioridad, para de- mostrar en la búsqueda de la efectividad y seguridad, si los ACODs son superiores a la

warfarina o son no inferiores, es decir, si po- seen al menos la misma efectividad y segu- ridad que la warfarina (14-17). La FA es la causa de arritmia cardíaca más común y su consecuencia principal es el ACV isquémico (ictus) y el embolismo sistémico, su tasa de mortalidad alcanza el 24% cuando no se reci- be tratamiento (18,19). La TVP es una de las principales causas de morbimortalidad para trombosis provocada y no provocada y su tratamiento principal es la anticoagulación parenteral con heparinas no fraccionada o de bajo peso molecular; este tratamiento es combinado con el cambio a anticoagulación oral con warfarina para evitar la trombosis venosa recurrente, no obstante, el benefi- cio/riesgo se ve opacado por la presencia de hemorragia mayor durante el tratamien- to (20). Revisiones Sistemáticas publicadas acerca de ACODs y warfarina muestran he- terogeneidad porque incluyen estudios fase

II (generalmente pocos participantes), estu- dios fase III (buen número de pacientes), no son enfocadas a criterios de no inferioridad, y concluyen que hay una tendencia de bene- ficio general de los ACODs en comparación con los AVK, con reducción del riesgo de he- morragia (21,22). En el caso de TVP algunas revisiones incluyeron metanálisis que de- mostraron similitud de efecto entre ACODs y AVK en el riesgo de recurrencia, aunque los ACODs (rivaroxaban) poseían menor riesgo de hemorragia (23).

Esta revisión sistemática tiene el propó- sito de realizar metanálisis de los diferentes estudios de no inferioridad entre los ACODs y la warfarina como control activo, enfocán- dose solo en dos patologías donde se han publicado mayoritariamente estudios de no inferioridad fase III entre los ACODs y la war- farina: la FA de origen no valvular y la TVP.

METODOLOGÍA

Estrategias de búsqueda

La búsqueda bibliográfica se realizó a través de PubMed de MEDLINE y Goo- gle Scholar bajo la siguiente terminología

MESH (Medical Subject Headings): “direct oral anticoagulants, warfarin, ribaroxaban, apixaban, edoxaban, dabigatran, controlled randomised studies, atrial fibrillation, stroke and systemic embolism” usando como co- nector AND para el término “Non-inferiori- ty studies”). La terminología de búsqueda MESH para TVP fue la siguiente: “warfarin, direct oral anticoagulants, dabigatran, riva- roxaban, apixaban, edoxaban, deep venous thrombosis, thrombophlebitis, venous post thrombotic syndrome, venous thrombotic recurrence, pulmonar embolism, controlled randomised studies and non-inferiority stu- dies”. Para ambas patologías la búsqueda in- cluyó un lapso de quince años (2005-2019).

Según las estrategias de búsqueda se identificaron 4 estudios de no inferioridad en FA que reunían los criterios de inclusión: RE-LY (24), ARISTOTLE (25), ROCKET-AF

(26) y ENGAGE-TIMI 48 (27) y 6 estudios de no inferioridad para TVP: AMPLIFY (28), EINSTEIN (29), EINSTEIN-PE (30), RECO- VER II (31), HOKUSAI-VTE (32) y RE-MEDY

(33), los cuales se describen en las Tablas III y IV, respectivamente. Los criterios para la selección de los estudios, fueron: estudios

TABLA III

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS Y FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR. ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD CON WARFARINA COMO CONTROL ACTIVO

*RE-LY corrección del trabajo original publicado en el 2009.

TABLA IV

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS Y TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA. ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD CON WARFARINA COMO CONTROL ACTIVO

aleatorios controlados en fase III, una dura- ción mayor de 2 años y con un número de pacientes significativo que representara una fuente confiable de evidencia científica. Los eventos primarios a analizar fueron: ictus y embolismo sistémico en FA, y Trombosis ve- nosa recrrente en el caso de TVP. Como even- to a analizar en estudios de seguridad en am- bas patologías se seleccionó la hemorragia mayor, calificada como la disminución del nivel de hemoglobina en 2 g/dL en 24 horas, bajo criterios de ISTH (International Society of Thrombosis and Hemostasis) (34).

Criterios para los estudios de no inferioridad

En los ensayos de “no inferioridad”, el objetivo principal es demostrar que la efica- cia entre dos tratamientos es similar, uno denominado tratamiento nuevo y el otro lla- mado el control activo, por lo que hay una necesidad de evidencia comparativa, pero

pueden aparecer sesgos de confusión por el hecho de conocer que ambos tratamientos son activos. La pregunta a hacer cuando se intenta realizar estudios de no inferioridad es: ¿El nuevo tratamiento es al menos tan eficaz como el control activo para la reduc- ción del riesgo de eventos? De la cual pue- den suceder dos respuestas: a) H0 (hipótesis nula): el nuevo tratamiento es menos eficaz para la reducción de eventos (es inferior) o es más eficaz (es superior) y b) H1 (hipótesis alternativa): el nuevo tratamiento es al me- nos tan eficaz como el control activo para la reducción de eventos (no es inferior). Adop- tar «la respuesta» H0 como verdadera se fun- damenta en una regla de decisión según la significación estadística del valor de p. Sin embargo, el valor de p que se calcula en los ensayos de no inferioridad es especial; se de- nomina “p de no inferioridad” diferente de la p de superioridad; la diferencia estriba en los intervalos de confianza (IC), si en el ran-

go del IC 95% no está incluida la unidad [1], asumimos que hay significación para superio- ridad (Ej.: 0,78-0,98 ó 1,08-2,23), pero si su- cede lo contrario que en el rango del IC 95% está incluida la unidad [1], se acepta que no hay significación estadística (Ej.: 0,72-1,12), y estaríamos hablando de equivalencia o no inferioridad entre dos tratamientos. Supon- gamos que la tasa de eventos tromboembó- licos con el nuevo tratamiento es no inferior que con la warfarina (control activo), con un valor de p de no inferioridad <0,001. En este caso, adoptaremos la hipótesis alterna- tiva H1 como cierta, porque si realmente el nuevo tratamiento fuera inferior a los anta- gonistas de la vitamina K, obtener dicho re- sultado habría sido tan improbable como p

<0,001. Los ensayos clínicos aleatorizados de no inferioridad se suelen llevar a cabo en circunstancias en que no es esperable que el tratamiento experimental sea más eficaz que el tratamiento estándar o control activo, pero el nuevo fármaco ofrece ventajas adicio- nales. Dichas ventajas podrían ser un mejor perfil de seguridad, menos efectos secunda- rios, más fácil administración, menos nece- sidad de controles y hasta un menor costo total (14,35-37).

¿Cómo se calcula el límite de no-inferioridad?

En esta revisión sistemática se analiza la warfarina en la reducción de eventos trom- boembólicos y la no inferioridad con nuevos anticoagulantes orales. Para el análisis de los estudios de no inferioridad en FA, el dintel de no inferioridad (∆+) para la warfarina se fijó a partir de un metanálisis publicado en 1999 (38), en el que se cuantificó el efecto de la warfarina en la prevención de eventos tromboembólicos respecto al placebo o a la ausencia de tratamiento, en un riesgo relati- vo (RR) de 0,38 (intervalo de confianza del 95% [IC95%, 0,28-0,52]). Se calcula el efec- to del «placebo o ausencia de tratamiento» respecto a la warfarina. En este caso, dicho efecto sería el inverso de 0,38(1/0,38), que corresponde a RR = 2,63 y el inverso del

IC95% (IC95%, 1,92-3,57). El margen infe- rior de dicho intervalo de confianza (1,92), podría considerarse el dintel de no inferio- ridad para los nuevos anticoagulantes. Sin embargo, las agencias reguladoras fueron más exigentes, y eligieron un dintel de no inferioridad asumiendo que, hipotéticamen- te, la warfarina tuviera únicamente un 50% del efecto que realmente tiene. Así, el din- tel superior (∆+) de no inferioridad queda- ba fijado en 1,46 y el dintel inferior de los límites de no inferioridad (∆–) quedaría en (1 – 0,46= 0,54), todo lo que rebase esos límites es demostrable para superioridad o no se demuestra no inferioridad. El límite de no inferioridad puede ser calculado de una cola, para ello el límite superior se toma del inverso del RR en un estudio previo de supe- rioridad del control activo o bien del inver- so del IC95%, tomando en cada caso el 50% de ambos resultados como límite superior (∆+). Si se desea calcular los límites de no inferioridad con dos colas (∆+ y ∆–), se es- taría hablando de equivalencia, el límite in- ferior sería (1 – ∆+) que es (1 – 0,46=0,54) (14,35). Es necesario hacer la acotación que la no inferioridad se calcula en esta revisión solo en términos de efectividad, puesto que, para seguridad, la publicación seleccionada

(38) para los datos primarios para calcular el límite de no inferioridad solo hace referen- cia al efecto de la warfarina en la prevención de ictus y no especifica muy bien los datos sobre hemorragia como evento secundario.

Análisis estadístico. Descripción del metanálisis

Se siguieron las pautas elaboradas se- gún las recomendaciones del método PRIS- MA (39). Los estudios seleccionados lleva- ron a cabo comparaciones directas entre ACODs y warfarina sobre una base de aná- lisis primario de eventos de efectividad y se- guridad. El metanálisis se desarrolló bajo la presentación gráfica tipo diagrama de bos- que o “Forest plot” con la modalidad tipo efecto aleatorio y como medida de efecto el Riesgo relativo (RR), con los componentes

siguientes: 1. Nombre del estudio, 2. ACODs eventos/total de pacientes (%), 3. Warfarina eventos/total de pacientes (%), 4. Número Necesario a Tratar (NNT) para efectividad y el Número Necesario para dañar (NNH, del in- glés Harm) para seguridad o efecto adverso, calculado como el inverso de la reducción o incremento absoluto del riesgo, 5. Peso por- centual de cada estudio y 6. RR (IC95%) de cada estudio. El análisis estadístico del me- tanálisis se realizó con el programa Compre- hensive Meta-Analysis (Biostat, Englewood, NJ). Como parámetros estadísticos se de- terminó el grado de heterogeneidad (I2) en bajo (<25%), moderado (25% a 75%) y alto (>75%) mediante la prueba del cálculo del chi2 de cada metanálisis (Q de cochrane) se- gún la fórmula de Higgins (40), cálculo de Z y p<0,05 para significación estadística. Los términos significación clínica y estadística se refieren a reducción o aumento del riesgo de eventos en forma significativa o no, pue- de darse el caso de significación clínica con reducción o aumento de eventos sin signifi- cación estadística (Vizcaíno G. 2019, libro Medina Basada en la Evidencia y análisis de diseños de investigación clínica, 2a edición, en vías de publicación).

RESULTADOS

1. Fibrilación Auricular

   El análisis para efectividad mostró una reducción del riesgo significativa y clínica de los ACODs sobre la warfarina, pero estuvie- ron dentro de los límites de no inferioridad, el resultado global muestra una reducción del riesgo de 24%, con un NNT de 125 (por cada 125 pacientes tratados se previene un ACV) y un valor I2 del 0%, demostrando ho- mogeneidad con alta significación entre los estudios (p<0,0001) (Fig. 1). El tiempo en el rango terapéutico (TRT) para la warfari- na fue el siguiente: RE-LY: 64%, ARISTOTLE: 66%, ROCKET-AF: 55% y ENGAGE-AF-TIMI

   48: 68,4%. (Fig. 1).

   En el análisis de seguridad para hemo- rragia mayor con la administración de los ACODs versus warfarina, dos estudios (ARIS- TOTLE y ENGAGE-AF-TIMI 48) demostraron reducción clínica y significativa del riesgo, mientras que los otros dos estudios (RE-LY y ROCKET-AF) también dieron resultados similares a warfarina pero no mostraron sig- nificación clínica ni estadística. Al analizar el resultado combinado demostró una reduc- ción del riesgo de 14%, pero solo se inter-

   
   

   

   
   

   Fig. 1. Ictus y Embolismo Sistémico en Fibrilación Auricular no valvular. Estudios de no inferioridad con ACODs y warfarina como control activo.

   *Dabigatran 150 mg, **Edoxaban 60 mg.

   
   

   pretó como reducción clínica del riesgo, no significativa [RR (IC95%): 0,86 (0,73 -1,01), p=0,058]. El resultado global del NNH fue de 111 (por cada 111 pacientes tratados se previene un evento hemorrágico mayor). El análisis para heterogeneidad señaló una baja heterogeneidad en el conjunto de estudios (3,32%) (Fig. 2).

   
   

2. Trombosis Venosa Profunda

Como evento primario, se consideró la trombosis venosa recurrente. La figura 3 muestra el metanálisis de los seis estudios seleccionados que reportaron el efecto de los ACODs versus warfarina en TVP, la limitación encontrada al contrario de los estudios de ACODs y warfarina en FA no valvular, fue el establecer uniformemente los límites de no inferioridad, lo cual hace dificil la interpre- tacion de los resultados para no inferioridad cuando se estudia en conjunto el resultado del metanálisis, así vemos que el limite de no inferioridad (∆+) fue de 1,80 para AMPLIFY; 1,5 para HOKUSAI-VTE; 2,85 para RE-MEDY y 2,0 para EINSTEIN, EINSTEIN-PE y RECO- VER II.

Según el análisis realizado, todos los es- tudios sobre efectividad mostraron criterios de no inferioridad respecto a la warfarina,

algunos con significación clínica pero no es- tadística, de reducción del riesgo (AMPLIFY, EINSTEIN y HOKUSAI-VTE), y el resto mos- tró incremento no significativo del riesgo (EINSTEIN-PE, RECOVER II y RE-MEDY). El

resultado combinado de los estudios reveló una reducción no significativa del riesgo del 7% [RR (IC95%): 0,93 (0,79-1,08); p=0,372]

con una baja heterogeneidad (I2= 2,81%), el NNT fue de 500 (por cada 500 pacientes tra- tados se previene una recurrencia de TVP) y la distribución del peso de cada estudio según el efecto aleatorio muestra el estudio HOKU- SAI-VTE con mayor peso (Fig. 3).

El análisis de seguridad (hemorragia mayor como evento a reportar), mostró su- perioridad en todos los estudios, de los ACO- Ds sobre la warfarina aunque la superioridad solo se demostró significativamente en los estudios AMPLIFY y EINSTEIN-PE, pero el resultado combinado señaló que hubo una reducción relativa del riesgo de hemorragia, tanto clínica como estadística de 42% a favor de los ACODs comparados con la warfarina [RR(IC95%)= 0,58 (0,42-0,79), p<0,0001].

La homogeneidad fue demostrada (I2=0%) y el NNH global fue de 147 (por cada 147 pacientes tratados se previene un evento he- morrágico) (Fig. 4).

Fig. 2. Hemorragia mayor en FA no valvular. Análisis de seguridad entre ACODs y warfarina.

*Dabigatran 150 mg, **Edoxaban 60mg.

Fig. 3. Recurrencia en Tromboembolismo Venoso Profundo. Estudios de no inferioridad con ACODs y Warfa- rina como control activo.

*AMPLIFY el límite de no inferioridad fue 1,80; **HOKUSAI-VTE el límite de no inferioridad fue 1,5;

***RE-MEDY el límite de no inferioridad fue de 2,85.

Fig. 4. Hemorragia mayor en TVP. Análisis de seguridad entre ACODs y warfarina.

*AMPLIFY el límite de no inferioridad fue 1,80; **HOKUSAI-VTE el límite de no inferioridad fue 1,5;

***RE-MEDY el límite de no inferioridad fue de 2,85.

DISCUSIÓN

Los hallazgos en la presente revisión sistemática con estudios de metanálisis, mostraron para eficacia, que el evento pri- mario de ictus y embolismo sistémico en FA no valvular tuvo una reducción significativa

del riesgo global de 24% con el uso de los ACODs al compararlos con la warfarina, aun- que todos los estudios se reportaron como no inferioridad o equivalencia respecto a la warfarina. En el análisis de seguridad combi- nado no hubo diferencias significativas entre ACODs y la warfarina. Una revisión sistemá-

tica similar (22), analizó tres estudios (RE- LY, ROCKET-AF y ARISTOTLE) cuyo evento primario a reportar fueron ictus isquémico y embolismo sistémico y el resultado combi- nado para eficacia, a diferencia de nuestros resultados, no evidenció significación (RR= 0,93; IC95%= 0,83-1,04), el análisis de se- guridad con hemorragia mayor como evento primario tampoco reportó diferencia signi- ficativa con un RR de 0,86 (0,70-1,05) ha- llazgo similar al presente estudio. De igual manera un análisis retrospectivo sobre FA no valvular encontró que los ACODs fueron no inferiores a la warfarina en la prevención de tromboembolismo sistémico e ictus, pero causaron menos eventos hemorrágicos (41).

En relación con TVP los resultados de-

warfarina en estudios aleatorios controla- dos. En cuanto a TVP recurrente los resulta- dos fueron comparables y para seguridad los ACODs demostraron reducción de eventos hemorrágicos comparados con la warfarina entre un 32% y 69% (42).

Análisis comparativo indirecto entre ACODs y warfarina

Dado que muchas veces los resultados de los ensayos clínicos no se compaginan con la realidad, Yao y col. (43), compara- ron la eficacia y seguridad de cada ACODs (apixaban, rivaroxaban y dabigatran) versus warfarina, en pacientes con alto riesgo de ictus y tromboembolismo sistémico en FA

no valvular [CHA DS VASc >2]. En compa-

2 2

mostraron que no hubo diferencias significa-

tivas entre los dos grupos de tratamiento, en cuanto a eficacia en la reducción de eventos de recurrencia de TVP, considerándose que todos mostraron no inferioridad de ACODs con respecto a la warfarina; pero en relación al análisis de seguridad en el resultado glo- bal combinado, se encontró una reducción significativa de eventos hemorrágicos a favor de los ACODs. Una revisión que combinó es- tudios aleatorios y observacionales en FA y

ración con warfarina, el apixaban se asoció

significativamente con menores riesgos para ACV y sangrado mayor (p<0,04 y p<0,001 respectivamente), el rivaroxaban no mostró diferencias en el riesgo de ACV y sangrado mayor y el dabigatran mostró un riesgo simi- lar para ACV, pero significativamente menor para sangrado mayor (p<0,01) (Tabla V).

En otro estudio, Banergee y col. (44) de- mostraron de una forma empírica e indirec- tamente una eficacia similar entre ACODs

TVP encontró diferencias atribuibles al dise-

2

y warfarina en pacientes con CHADS

≥1 o

ño del estudio (mejor eficacia en los aleato-

CHA DS -VASc ≥ 2, con fibrilación auricular

2 2

rios controlados que en los observacionales),

en FA el rivaroxaban tuvo una dsisminución del riesgo del 20% en comparación con la

y riesgo de ictus isquémico o hemorrágico.

Todos los ACODs (dabigatran, rivaroxaban y apixaban) fueron superiores a warfarina solo

TABLA V

COMPARACIÓN INDIRECTA ENTRE “GATRANES” Y “XABANES” CON WARFARINA

EN LA PREVENCIÓN DE ICTUS ISQUÉMICO Y EMBOLISMO SISTÉMICO EN FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR

Comparación N° de pacientes

Eficacia:

HR (IC95%), p A favor

Seguridad:

HR (IC95%), p A favor

Apixaban vs Warfarina 15390 0,67 (0,46–0,98),

p<0,04

Apixaban

0,45 (0,34–0,59),

p<0,001 Apixaban

Rivaroxaban vs warfarina 32250 0,93 (0,72–1,19),

p=0,56

Dabigatran vs Warfarina 28214 0,98 (0,76–1,26),

p=0,98

Ninguno 1,04 (0,90–1,20),

p=0,60

Ninguno 0,79 (0,67–0,94),

p<0,01

Ninguno

Dabigatran

Modificada y adaptada de Yao y col. (43).

en el beneficio clínico neto, cuando el riesgo de hemorragia y ACV fue alto. los ACODs pa- recen aportar mayor beneficio, disminuyen- do el riesgo de hemorragia (44). Una revi- sion sistemática reciente (45) encontró, en un seguimiento de un año, que el apixaban (HR, 0.93; IC95%, 0.71-1.20) y el dabigatran (HR, 0.95; IC95%, 0.80-1.13) no mostraron diferencias en la reducción de ACV versus warfarina, mientras que el rivaroxaban si re- dujo significativamente el riesgo (HR, 0.83; IC95%, 0.73-0.94). Por el contrario, en re- lación al sangrado mayor, el apixaban (HR, 0.66; IC95%, 0.55-0.80) y el dabigatran (HR, 0.83; IC95%, 0.70-0.97) fueron superiores a la warfarina, no así el rivaroxaban (HR, 1.02; IC95%, 0.95-1.10); en cuanto al riesgo de hemorragia intracraneal los ACODs obtuvie- ron de forma significativa mayor reducción del riesgo en comparación con la warfarina (45). En pacientes asiáticos con FA, no hubo diferencia significativa entre los ACODs y la warfarina en evento primario de ictus is- quémico, pero al relacionar el compuesto de ictus isquémico, hemorragia intracraneal y mortalidad por todas las causas los ACODs fueron significativamente superiores a la warfarina (46). En otro contexto el estudio REVISIT-US (47), mostró reducción de even- tos de ictus isquémico y hemorrágico sobre la warfarina mientras que el apixaban fue prácticamente no inferior en efectividad y seguridad al compararse con la warfarina.

Análisis comparativo entre “gatranes” y “xabanes” en Fibrilación Auricular

Al no existir estudios comparativos (“head to head”) entre los diferentes ACO- Ds, se puede establecer una comparación in- directa entre “gatranes” y “xabanes”, basada en la eficacia y seguridad demostrable en los resultados cuando se administran a pacien- tes con FA no valvular y prevención de ictus y embolismo sistémico. Mantha y Ansell (48) basados en los resultados de los estudios RE-LY (24), ARISTOTLE (25) y ROCKET-AF

(27), señalan que hay una similitud en el efecto terapéutico entre el dabigatran (dosis

de 110mg y 150mg), el apixaban (5mg BID) y el rivaroxaban (20mg OD) ante el riesgo de ictus y embolismo sistémico en FA no valvu- lar a excepción de la comparación entre las dosis del dabigatran (150 mg) y el rivaroxa- ban (p=0,04) al igual que la comparación entre las dosis del dabigatran donde la dosis de 150 mg demostró mayor efectividad que la dosis de 110mg (p=0,004). En el caso de hemorrágia mayor, el apixaban reveló una reducción significativa de eventos sobre el dabigatran (150 mg) y el rivaroxaban. Adi- cionalmente, el dabigatran (110 mg) com- parado con el rivaroxaban mostró significa- tivamente menor riesgo de hemorragia (48) (Tabla VI).

En otras comparaciones indirectas en- tre “gatranes y xabanes” en cuanto a eficacia y seguridad para ictus en FA, solo el dabi- gatran (150 mg) fue superior al rivaroxaban (20mg) (26%), mientras que al comparar el apixaban (5mg BID) versus el dabigatran (110 mg) y el rivaroxaban no se demostra- ron diferencias entre ellos (49). En el mismo contexto, para la reducción de eventos hemo- rrágicos el apixaban resultó ser superior al dabigatran (150mg) (26%) y el rivaroxaban (34%). La comparación del edoxaban (60mg OD) con los otros ACODs fue la siguiente: demostró igual eficacia y seguridad (Hemo- rragia mayor) comparado con el apixaban (5mg BID); con el rivaroxaban (20mg OD) se obtuvo igual eficacia y menor riesgo de he- morragia y fue superior al dabigatran (150 mg) en eficacia y seguridad (50).

Análisis comparativo entre “gatranes” y “xabanes” en Trombosis Venosa Profunda

En la comparación indirecta sobre efi- cacia y seguridad entre los ACODs para TVP (Tabla VII), no se encontraron diferencias significativas entre ellos cuando se anali- zó la eficacia y solo el apixaban (5mg BID) demostró superioridad sobre el dabigatran (150mg OD) (p<0,02) y el edoxaban (60 mg OD) (p<0,001), con menor riesgo de hemorragia, en el estudio comparativo in- directo (51).

TABLA VI

COMPARACIÓN INDIRECTA ENTRE “GATRANES” Y “XABANES” EN LA PREVENCIÓN DE ICTUS ISQUÉMICO Y EMBOLISMO SISTÉMICO EN FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR

Comparación Eficacia: Ictus, OR (IC95%), p

A Favor Seguridad: Hemorragia OR (IC95%) p

A Favor

Apixaban (5mg BID)

vs Dabigatran (150mg OD)

Apixaban (5mg BID)

vs Dabigatran (110mg OD)

Apixaban (5mg BID)

vs Rivaroxaban (20mg OD)

Rivaroxaban (20mg OD)

vs Dabigatran (150mg OD)

Rivaroxaban (20mg OD)

vs Dabigatran (110mg OD)

1,22 (0,91-1,62),

p= 0,18 Ninguno

0,88(0,67-1,15),

p= 0,34 Ninguno

0,90 (0,71–1,16),

p= 0,43 Ninguno

1,35 (1,02–1,78),

p< 0,04 Dabigatran

0,97 (0,74-1,26)

p= 0,81 Ninguno

0,74 (0,61-0,91),

p< 0,004 Apixaban

0,87 (0,70–1,06),

p= 0,17 Ninguno

0,68 (0,55–0,83),

p< 0,001 Apixaban

1,10 (0,90–1,34),

p= 0,36 Ninguno

1,28 (1,04-1,57)

p< 0,02 Dabigatran

Modificada y adaptada de: Mantha S, Ansell J. (47). Datos tomados de la combinación de los estudios RE-LY (24), ARISTOTLE (25) y ROCKET-AF (26).

TABLA VII

COMPARACIÓN INDIRECTA ENTRE “GATRANES” Y “XABANES” EN LA PREVENCIÓN DE TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA RECURRENTE

Modificada y adaptada de Mantha S, Ansell J (51). Datos tomados de la combinación de los estudios AMPLIFY (28), EINSTEIN (29), EINSTEIN-PE (30), RECOVER II (31) y HOKUSAI-VTE (32).

La controversia entre los ACODs y la warfarina como tratamiento preferencial en FA persiste, a pesar de una demostrable efi- cacia y seguridad de los ACODs sobre la war- farina, y hay ciertos aspectos que no han sido suficientemente aclarados o los estudios no

son concluyentes. Ansell (52) mencionó ciertas desventajas del uso de ACODs ante la warfarina como tratamiento inicial, sobre warfarina entre las que destacan su media vida más corta, la falta de control de la coa- gulación y precisión del efecto anticoagulan-

te en el laboratorio, y su alto costo; todo ello podría conducir a falta de adherencia del pa- ciente al tratamiento anticoagulante. Por el contrario, Granger y Armaganijan (53) seña- laron algunas ventajas con el uso de los ACO- Ds en lugar de warfarina en FA, demostrables por la baja frecuencia de ictus, menor tasa de hemorragia y menor tasa de mortalidad que se evidenciaron en grandes ensayos alea- torios controlados y con alto poder estadís- tico. Todo ello, pros y contras sobre el uso de anticoagulación en FA determinan que el médico generalmente conservador, piense seriamente a la hora de prescribir estos me- dicamentos, en especial si es un paciente de edad, con compromiso renal o con antece- dentes de episodios hemorrágicos (54).

Un estudio sobre efectividad y seguri- dad entre ACODs y warfarina en FA y TVP concluyó que los ACODs son una opción via- ble en pacientes con anticoagulación a largo plazo, porque poseen una anticoagulación más predecible, menor interacción con otras drogas y similar o menor índice de morta- lidad y eventos adversos (55). Cuando no es posible seguir un control estricto de los pacientes que reciben warfarina, con pobre control del INR, los ACODs (dabigatran) de- mostraron ser superiores en la reducción de eventos sobre eficacia y seguridad (56). En relación a los análisis económicos, es proba- ble que el apixaban sea particularmente ren- table en pacientes con mayor riesgo de ACV o en aquellos pacientes donde el INR es me- nos controlado o es difícil de estabilizar, sin embargo, un nuevo agente puede no ser ne- cesario para los pacientes en los que el INR ha sido bien controlado con warfarina (57). En cuanto a los ACODs, quedan importan- tes preguntas con respecto a sus respectivos perfiles de eficacia y seguridad, especialmen- te en la comparación entre ellos (57).

Esta revisión sistemática presenta va- rias limitaciones. El análisis de la efectividad en los diferentes estudios fue preespecifica- do solo para eventos primarios como ictus isquémico y embolismo sistémico en FA por su mayor frecuencia como evento a reportar

y para TVP se analizó como evento primario la recurrencia de trombosis venosa, no hubo análisis de eventos primarios compuestos o eventos secundarios en ambas patologías. Para unificar la medida de efecto en el me- tanálisis se escogió el riesgo relativo (RR) a pesar que algunos estudios han reportado como medida de efecto hazard ratio o dife- rencia porcentual. Por otra parte, en el aná- lisis de seguridad solo se estudiaron eventos de hemorragia mayor, los eventos reportados como hemorragia no mayor clínicamente re- levante, no fueron analizados. Otro aspecto a diferenciar es el diseño del ensayo clínico, por ejemplo: El rivaroxaban fue superior a la warfarina en el diseño por protocolo (“as treated”), y fue no inferior en el diseño de intención de tratar (Intention to treat) (25). En relación a los diferentes estudios, se escogió una sola dosis para cada ensayo clínico, es así que para el dabigatran se es- cogió la dosis de 150 mg que es la de ma- yor efectividad, y tiene una tasa de eventos hemorrágicos similar a la dosis de 110 mg, además de que se reporta controversia en el uso de esta última dosis y no fue aprobada en los Estados Unidos (42,43). Los estudios con edoxaban se analizaron solo con la dosis administrada de 60 mg y no se estudiaron pacientes que recibieron 30 mg, ambos regí- menes de una vez al día de este medicamen- to, fueron no inferiores a la warfarina para la prevención de ACV o embolia sistémica y se asociaron con tasas significativamente más bajas de sangrado y muerte por causas cardiovasculares (27,58). Algunos aspectos dentro del tratamiento anticoagulante en TVP, no fueron considerados en esta revisión sistemática, como el manejo de la hemorra- gia en el paciente anticoagulado con ACODs o warfarina, para lo cual hacemos referencia a las guías de la Asociación Americana de He- matología (ASH) (59). Otro aspecto limitan- te que tampoco fue considerado fue el uso de anticoagulantes y warfarina en relación con el peso corporal, respecto a ello, en un estudio de pos hoc del ARISTOTLE (60), el apixaban resultó con mayor efectividad (HR

0,71, IC 95% 0,61–0,83) y seguridad (HR

0,71, IC 95% 0,61–0,83) que la warfarina en pacientes con peso normal y en obesos.

La decisión de utilizar el tratamiento anticoagulante, bien sea ACODs o warfarina, depende del juicio crítico del médico y del balance beneficio/riesgo para el paciente. Un estudio de cohorte poblacional de aten- ción de rutina indicó una efectividad y segu- ridad similares o mejores con los ACODs, en comparación con el tratamiento con la war- farina y los primeros se asociaron con menos hemorragias intracraneales, pero más hemo- rragias gastrointestinales (61).

En conclusión, estos resultados seña- lan que los ACODs son una buena alternativa para el uso terapéutico en FA y TVP, con una eficacia similar a la warfarina pero una ligera ventaja en la reducción del riesgo hemorrá- gico.

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